ATM/ATR 抑制剂
ATM/ATR 抑制剂 是一类靶向细胞 DNA 损伤应答（DDR）核心激酶的小分子药物。ATM（共济失调毛细血管扩张症突变激酶）和 ATR（ATM 和 Rad3 相关激酶）属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族，分别负责识别 DNA 双链断裂（DSB）和复制压力/单链断裂（SSB）。通过抑制这两类激酶，药物可以阻断癌细胞的修复路径，诱发细胞凋亡。在临床肿瘤学中，ATM/ATR 抑制剂常利用 合成致死 原理（如在 p53 或 ATM 缺陷背景下应用 ATR 抑制剂）或作为放化疗增敏剂，是当前精准肿瘤治疗及克服 PARP 抑制剂 耐药的研究热点。
分子机制：DDR 信号链的精准切断
ATM 和 ATR 虽属于同一家族，但在 DNA 损伤修复中扮演着互补的角色。抑制剂的药理作用体现在对受损 DNA “修复指令”的全面封锁：
- ATM 抑制机制：ATM 激酶通过 MRN 复合体 被募集到双链断裂（DSB）位点。ATM 抑制剂阻断其自磷酸化及对下游 Chk2 和 p53 的激活。这使得细胞无法触发 G1/S 期检查点，导致携带严重断裂 DNA 的细胞强行进入有丝分裂，引发有丝分裂灾难。
- ATR 抑制机制：ATR 主要由 RPA 结合的单链 DNA 激活，这是复制压力的标志。ATR 抑制剂阻止 Chk1 的磷酸化，导致复制叉塌陷和过早的染色质浓缩。在 TP53 突变的癌细胞中，它们高度依赖 ATR 维持的 G2/M 检查点，因此 ATR 抑制剂具有极强的选择性杀伤力。
- 合成致死交互：在 ATM 缺失的肿瘤中，ATR 信号成为生存的唯一支柱。应用 ATR 抑制剂可诱导此类肿瘤发生“合成致死”，这是目前 ATR 抑制剂进入 II/III 期临床的主要生物标志物逻辑。
临床景观：在研 ATM/ATR 抑制剂概览
| 通用名/代号 | 靶点类型 | 临床状态 (2026预测) | 主要研究适应症 |
|---|---|---|---|
| Berzosertib (M6620) | ATR 抑制剂 | Phase II/III | 小细胞肺癌、三阴性乳腺癌。 |
| Ceralasertib (AZD6738) | ATR 抑制剂 | Phase III (关键研究) | 非小细胞肺癌 (联合奥希替尼)。 |
| AZD1390 | ATM 抑制剂 | Phase II (入脑性强) | 胶质母细胞瘤 (联合放疗)。 |
| Elimusertib (BAY 1895344) | ATR 抑制剂 | Phase I/II | 晚期实体瘤、ATM 缺失型前列腺癌。 |
治疗策略：联合应用与精准获益
由于 ATM/ATR 抑制剂作为单药疗法在某些非突变背景下效果受限，当前的策略侧重于“协同联用”：
- 放疗/铂类增敏：放疗和顺铂通过产生大量 DNA 损伤发挥作用。联用 ATM/ATR 抑制剂可以阻止细胞修复这些外源性损伤，从而实现放射增敏，特别是在对放疗耐药的胶质瘤中。
- 克服 PARPi 耐药：长期使用 PARP 抑制剂后，癌细胞常通过增强 ATR 信号来代偿修复缺陷。联合应用 ATR 抑制剂可重新激活合成致死，逆转耐药。
- 免疫检查点协同：DDR 抑制剂能够诱导 DNA 碎片进入细胞质，通过 cGAS-STING 通路激活先天免疫，从而增强 PD-L1 抑制剂 的抗肿瘤应答。
- 毒性管理：由于 ATR 在造血干细胞增殖中亦有作用，临床需严密监测骨髓抑制（特别是中性粒细胞减少症）的发生。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lecona E, Fernandez-Capetillo O. (2018). Targeting ATR in cancer. Nature Reviews Cancer. 18(9):586-595. [Academic Review]
[权威点评]：该综述系统奠定了 ATR 作为癌症治疗靶点的生化与遗传学逻辑基础。
[2] Weber AM, Ryan AJ. (2015). ATM and ATR as therapeutic targets in cancer. Pharmacology & Therapeutics. 149:124-38.
[核心价值]：详尽对比了 ATM 与 ATR 在临床转化中的异同点，是早期药物研发的重要参考。
[3] Cousins RL, et al. (2022). Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase inhibitors in cancer therapy. Expert Opinion on Investigational Drugs.
[机制解读]：追踪了 ATM 抑制剂在脑肿瘤放疗增敏中的最新临床进展。