HER2 低表达
HER2 低表达（HER2-Low Expression）是乳腺癌及其他实体瘤临床分型中的一个新兴范式，指免疫组化（IHC）评分为 1+，或 IHC 评分为 2+ 且原位杂交（ISH）检测为 阴性 的状态。长期以来，这类患者被归类为“HER2 阴性”，无法从传统抗 HER2 治疗中获益。然而，随着新一代抗体偶联药物（ADC）的出现，HER2 低表达已被证明是一个具有独特治疗价值的靶向区间。这一改变重新定义了约 50% 的乳腺癌患者群体，标志着精准肿瘤学从“二元分类”（阳性/阴性）向“连续表达图谱”的跨越。
分子机制：从“靶向驱动”到“靶向锚点”
在 HER2 阳性（IHC 3+）肿瘤中，HER2 蛋白作为致癌驱动因子通过二聚化激活下游通路。而在 HER2 低表达状态下，其功能发生了本质变化：
- 低丰度表达：HER2 低表达细胞表面约有 $10^4$ 至 $10^5$ 个 HER2 受体（阳性肿瘤则超过 $10^6$）。这种密度不足以支撑传统的单克隆抗体（如曲妥珠单抗）通过信号阻断发挥杀伤作用。
- ADC 载荷的富集：新型 ADC（如 T-DXd）将 HER2 视为“特洛伊木马”的入口。只要细胞表面存在少量的 HER2 锚点，ADC 就能被内吞并释放高浓度的细胞毒性载荷（Topoisomerase I inhibitor）。
- 旁观者效应（Bystander Effect）：这是攻克 HER2 低表达的关键。ADC 释放的毒素具有高膜通透性，能够穿透细胞膜杀伤邻近的、甚至不表达 HER2 的肿瘤细胞，从而克服肿瘤组织内部的空间异质性。
临床景观：HER2 表达谱的重新划分
| 分类定义 | 病理判定 (IHC/ISH) | 临床治疗意义 |
|---|---|---|
| HER2 阳性 | IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+ | 传统抗 HER2 治疗（曲妥珠、帕妥珠）的高获益人群。 |
| HER2 低表达 | IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- | DESTINY-Breast04 模式；适用新型 ADC 治疗。 |
| HER2-UltraLow | IHC 0 伴有可见微弱染色 (< 10%) | 2024/2026 前沿：部分患者仍可从新型 ADC 获益。 |
| HER2-Zero | 完全无染色 | 真正的 HER2 阴性，通常考虑化疗或免疫治疗。 |
诊疗策略：基于 DESTINY 证据的指南重塑
HER2 低表达的发现彻底改变了晚期乳腺癌的后线治疗路径：
- T-DXd 的标准地位：基于 DESTINY-Breast04 研究，T-DXd 在 HER2 低表达患者中的中位无进展生存期（PFS）较传统化疗延长了近一倍。这使得该药获批用于晚期乳腺癌的二线或三线治疗。
- 病理检测的精准化：临床对病理科提出了更高要求，需在常规报告中明确标注 IHC 1+ 或 2+。对于 IHC 0 的标本，建议通过更细致的阅片区分是否存在“极低表达”。
- 跨癌种扩展：除了乳腺癌，HER2 低表达在胃癌和非小细胞肺癌中同样显示出靶向潜力，相关的临床试验正在 2026 年大规模推进。
关键相关概念
- ADC：抗体偶联药物，HER2 低表达治疗的核心武器。
- T-DXd (德曲妥珠单抗)：首个在 HER2 低表达领域取得生存突破的药物。
- 旁观者效应：ADC 杀伤异质性肿瘤组织的关键生物物理机制。
- 激素受体 (HR) 状态：HER2 低表达常与 HR 阳性共存，需平衡内分泌治疗。
- DESTINY-Breast04：改写乳腺癌临床指南的里程碑式 3 期临床研究。
- 空间异质性：肿瘤内部不同区域蛋白表达不一致的现象。
学术参考文献与权威点评
[1] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 387(1):9-20. [Academic Review]
[权威点评]：该研究正式宣告了“HER2 低表达”作为一个临床可治疗亚型的诞生。
[2] Tarantino P, et al. (2020). HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. Journal of Clinical Oncology. 38(17):1951-62.
[核心价值]：系统综述了 HER2 低表达的流行病学、生物学基础及检测挑战。
[3] NCCN Guidelines. (2026). Breast Cancer, Version 1.2026.
[临床关联]：确立了 T-DXd 在晚期 HER2 低表达乳腺癌中的优先推荐级别。