MLL1
MLL1（Mixed-Lineage Leukemia 1，混合谱系白血病 1），现已被人类基因组组织正式更名为 KMT2A（赖氨酸甲基转移酶 2A），是表观遗传学中最核心的“书写器” (Epigenetic Writer) 之一。作为哺乳动物中果蝇 trithorax 基因的同源物，KMT2A 蛋白通过其 C 端的 SET结构域 催化组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3），标志着活跃的基因转录。在正常的造血过程中，KMT2A 对维持 HOX基因 簇（尤其是 HOXA9）的表达以调控造血干细胞的自我更新至关重要。然而，位于 11q23 染色体区域的 KMT2A 基因极易发生易位，产生数百种不同的 KMT2A重排 (MLL-r) 融合蛋白。这些融合蛋白不仅丧失了正常的甲基转移酶活性，还通过其保留的 N 端“劫持”了 Menin 蛋白，并招募异常的表观遗传复合物（如 DOT1L 或超延伸复合物 SEC），导致致癌基因的疯狂表达。KMT2A 重排引发的急性白血病具有极高的侵袭性和极差的预后，而针对其复合物的靶向治疗（如 Menin抑制剂）正引领着表观遗传抗癌药物的新浪潮。
分子机制：表观遗传的“创造者”与“破坏者”
野生型的 KMT2A 是维持细胞身份的关键分子，而发生染色体易位后的 KMT2A 融合基因则是彻底破坏表观遗传图谱的“元凶”。
- 野生型功能 (COMPASS 核心)：
KMT2A 蛋白异常庞大（近 4000 个氨基酸），在细胞内会被切割成 N 端和 C 端两部分，随后再非共价结合形成二聚体。它必须与 WDR5、RBBP5、ASH2L 等蛋白组装成 COMPASS复合物 才能发挥完全的酶活性。C 端的 SET结构域 负责在靶基因（如 HOX 基因簇）启动子区域进行 H3K4 三甲基化，维持造血干细胞的自我更新能力。它的 N 端则包含与 Menin 和 LEDGF 结合的基序，负责将整个复合物锚定在特定的染色质位点上。 - 致癌性重排 (MLL-r 融合蛋白)：
11q23 区域是一个极度脆弱的位点。在白血病中，KMT2A 基因的 5' 端（保留 Menin 结合区和 DNA 结合结构域）会与超过 80 种不同的“伴侣基因”（最常见的是 AF4, AF9, ENL）的 3' 端发生染色体易位融合。这种融合导致 C 端的 SET 结构域丢失（丧失了正常的 H3K4me3 能力）。然而，通过融合伴侣（如 AF4, AF9），新产生的融合蛋白会异常招募超延伸复合物 (SEC) 或组蛋白甲基转移酶 DOT1L。这在 HOXA9 和 MEIS1 基因座上引发了异常的转录延伸和 H3K79 二甲基化 (H3K79me2)，将造血前体细胞“锁死”在未分化、高增殖的干细胞状态。
临床警示：双峰分布与极差预后
“混合谱系”的致命特征
之所以被称为“混合谱系白血病”，是因为带有 KMT2A 重排的白血病母细胞常常同时表达髓系（Myeloid）和淋巴系（Lymphoid）的表面抗原标志物，或者在治疗过程中发生谱系转换（例如从 ALL 转为 AML，或形成双表型白血病 MPAL）。
| 疾病分型 | 发病群体与特征 | 临床意义与预后 |
|---|---|---|
| 婴儿急性白血病 (Infant Leukemia) | < 1 岁的婴儿中占急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 70%-80%。 | 发病极其迅猛，由于胎儿期在子宫内发生的染色体断裂所致。对传统化疗极不敏感，5 年生存率低于 40%，是儿科血液肿瘤中最大的挑战之一。 |
| 治疗相关性急性髓系白血病 (t-AML) | 曾接受过拓扑异构酶II抑制剂（如依托泊苷、阿霉素）治疗的成年癌症幸存者。 | 这类化疗药物容易直接诱导 11q23 位点的 DNA 双链断裂，导致 KMT2A 易位。潜伏期短（通常 1-3 年），通常被视为高危/预后极差亚型。 |
治疗策略：切断表观“傀儡线”
KMT2A 重排白血病曾是化疗难以逾越的鸿沟，但对其表观分子机制的破译催生了多个高度特异性的靶向策略，形成合成致死（Synthetic Lethality）网络：
- 靶向锚定：Menin抑制剂 (Menin Inhibitors)
无论 KMT2A 的融合伴侣是什么，所有的 MLL 融合蛋白都绝对依赖其保留的 N 端与野生型 Menin 蛋白结合，才能附着到染色质上发号施令。Revumenib (SNDX-5613) 和 Ziftomenib (KO-539) 通过物理阻断 Menin-MLL 的结合界面，直接将致癌复合物从 DNA 上剥离，使得 HOXA9 和 MEIS1 表达断崖式下降。目前已在临床中取得突破性疗效。 - 靶向融合伴侣的招募：DOT1L抑制剂 (DOT1L Inhibitors)
由于 MLL-AF4/AF9 等融合蛋白经常错误地招募组蛋白甲基转移酶 DOT1L（催化 H3K79me2），因此开发了 DOT1L 抑制剂（如 Pinometostat，EPZ-5676）。虽然单药疗效有限，但证明了通过阻断下游异常的表观修饰网络来延缓白血病进展是可行的，目前正在探索其联合疗法。
学术参考文献与权威点评
[1] Gu Y, Nakamura T, Alder H, et al. (1992). The t(4;11) chromosome translocation of human acute leukemias fuses the ALL-1 gene, related to Drosophila trithorax, to the AF-4 gene. Cell. 1992;71(4):701-708.
[学术点评]：历史奠基之作。Carlo Croce 实验室克隆了 11q23 断点区域的基因（当时命名为 ALL-1，即后来的 MLL1/KMT2A），发现它与果蝇发育关键基因同源，并首次揭示了染色体易位产生融合蛋白的本质。
[2] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell development. Nature Reviews Cancer. 2007;7(11):823-833.
[学术点评]：表观与干细胞的结合。深度综述了 MLL 融合蛋白如何劫持正常的组蛋白修饰机制，将正常的造血祖细胞重编程为拥有无限自我更新能力的“白血病干细胞 (LSCs)”。
[3] Bernt KM, Zhu N, Sinha AU, et al. (2011). MLL-rearranged leukemia is dependent on aberrant H3K79 methylation by DOT1L. Cancer Cell. 2011;20(1):66-78.
[学术点评]：靶向新纪元。证明了 MLL 融合白血病对于 DOT1L 介导的异常 H3K79 甲基化具有高度成瘾性，为后续开发表观靶向药物（如 Menin 和 DOT1L 抑制剂）提供了决定性的生物学原理。