Structure
Structure（生物大分子结构）是分子生物学和生物化学的核心概念，遵循“结构决定功能” (Structure Determines Function) 的中心法则。生物大分子（如 蛋白质 和 核酸）必须折叠成特定的三维空间构象才能行使正常的生物学功能（如催化、识别、运输等）。
结构的解析是理解生命过程分子机制的关键。从 1953 年 DNA双螺旋 的发现，到 AlphaFold 对蛋白质结构的精准预测，人类对结构的认知已从静态的晶体学迈向了动态的原子分辨率。目前，科学家主要依靠 X射线晶体学、冷冻电镜 (Cryo-EM) 和 核磁共振 (NMR) 等技术来解析这些复杂的分子建筑。
结构层级：从序列到折叠
以蛋白质为例，其结构可严格划分为四个层级，每一级都建立在前一级的基础之上。
- 一级结构 (Primary)： 氨基酸序列（线性）。由基因序列直接决定，通过肽键连接。它是折叠的“蓝图”。
- 二级结构 (Secondary)： 局部的主链折叠模式。主要由氢键维持，最常见的形式是 α-螺旋 (α-helix) 和 β-折叠 (β-sheet)。这些是构成复杂结构的“积木”。
- 三级结构 (Tertiary)： 一条多肽链在三维空间中的完整折叠。由侧链基团（R基）之间的相互作用维持，包括疏水作用、离子键、二硫键等。这是蛋白具备功能的最小单位。
- 四级结构 (Quaternary)： 多条多肽链（亚基）组装成的复合体。例如血红蛋白（四聚体）或 CRISPR 中的 Cas1-Cas2 复合物。
技术革命：分辨率的竞赛
结构生物学的发展史就是一部不断提高“看清”分子能力的历史。
| 技术手段 | 原理简述 | 优势与局限 |
|---|---|---|
| X射线晶体学 (X-ray) | 利用晶体衍射图谱推算电子密度。 | 分辨率最高，但难点在于需要将样品“结晶”（许多蛋白难以结晶）。 |
| 核磁共振 (NMR) | 在强磁场中测定原子核的自旋能级。 | 可测定溶液中的动态结构，但受限于分子量（<30 kDa）。 |
| 冷冻电镜 (Cryo-EM) | 对快速冷冻的样品进行电子显微成像并重构。 | 无需结晶，适合超大复合物（如核糖体、病毒），是近年来的革命性突破（Resolution Revolution）。 |
应用：基于结构的药物设计 (SBDD)
- 锁钥模型： 药物研发不再是盲目筛选，而是基于靶点蛋白（如激酶、受体）的口袋结构，设计能完美契合的分子（抑制剂）。例如，恩考芬尼 就是根据 BRAF V600E 的 ATP 结合口袋设计的。
- AlphaFold 时代： AI 算法 AlphaFold2 解决了困扰生物学 50 年的“蛋白折叠问题”，能从序列直接预测出接近实验精度的结构，极大加速了未知蛋白的功能研究和药物靶点发现。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Anfinsen CB. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science.
[点评]：经典之作。诺贝尔奖得主 Anfinsen 提出了著名的“热力学假说”，证明蛋白质的三维结构完全由其氨基酸序列决定。
[2] Watson JD, Crick FH. (1953). Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature.
[点评]：生物学史上最重要的论文之一。双螺旋结构的发现标志着分子生物学的诞生，完美诠释了“结构提示复制机制”。
[3] Jumper J, et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature.
[点评]：DeepMind 团队的里程碑工作，展示了 AI 在预测蛋白质结构方面达到了实验精度，改变了结构生物学的研究范式。