生物类似药
生物类似药（Biosimilar），是指在质量、安全性和有效性上与已获批的“参照药”（Reference Product / 原研药）高度相似，且在临床上无有意义差异的生物制品。与小分子化学药的仿制药 (Generic Drug) 不同，由于生物大分子（如单抗、CAR-T）具有复杂的空间结构和翻译后修饰，且对生产工艺（细胞株、培养基、纯化）极度敏感，技术上无法做到“完全相同”，只能做到“高度相似”。因此，监管机构（FDA/EMA/NMPA）为生物类似药设立了独立的审批路径（如美国的 351(k)），其研发核心逻辑是“逐步递进的相似性评价”，重点在于药学对比（CMC），而非大规模临床疗效验证。
核心误区：不是“生物仿制药”
在专业语境下，严禁使用“生物仿制药”一词。这是为了强调其与小分子仿制药的本质区别。
| 比较维度 | 小分子仿制药 (Generic) | 生物类似药 (Biosimilar) |
|---|---|---|
| 结构基础 |
化学结构完全相同 (Identical)。 |
结构高度相似 (Highly Similar)。 |
| 生产工艺 |
化学合成，易复制。 |
活细胞表达，"Process is Product"。不同厂家的细胞系不同，产物必然不同。 |
| 临床要求 |
仅需做生物等效性 (BE) 试验（几十人）。 |
需做大规模 III 期临床比对试验（几百人），证明无临床差异。 |
研发逻辑：倒金字塔 (Inverted Pyramid)
生物类似药的研发重点与创新药（原研药）完全相反。创新药重在临床疗效，而生物类似药重在药学对比。
- Step 1. 分析相似性 (Analytical Similarity)： 这是基础。必须使用几十种高精尖的分析方法（如质谱、圆二色谱、生物活性检定），在理化性质、生物活性、免疫学特性上与原研药进行“像素级”对比。这是 FDA 审评最花时间的部分。
- Step 2. 非临床对比： 动物实验，进一步确认安全性。
- Step 3. 临床对比： 目的不是证明“有效”（因为原研药已经证明了），而是为了排除“差异”。通常选择一个最敏感的适应症（Most Sensitive Indication）进行验证。
- Step 4. 适应症外推 (Extrapolation)： 生物类似药皇冠上的明珠。只要在一个适应症上证明了相似性，如果科学机理相同，监管机构通常允许批准原研药已获批的所有其他适应症。
行业前沿：CAR-T 有生物类似药吗？
作为细胞治疗科学家，您可能关注 CAR-T 领域何时会出现 Biosimilar。答案是：极难，目前尚无先例。
- 个体化差异： 目前的 CAR-T 大多是自体（Autologous）回输。原材料来自患者自身的 T 细胞，每个批次本身就千差万别，连“原研药”自己都很难定义标准品，更不用说让别人来模仿了。
- 法规困境： FDA 目前没有针对细胞治疗生物类似药的具体指南。后来的竞争者通常选择做 Bio-better（改良型新药）或直接申报新的 BLA (351a)，而不是走 351(k) 路径。
美国特有概念：可互换性 (Interchangeability)
在美国，普通的 Biosimilar 只能由医生处方。但如果能获得“可互换生物类似药” (Interchangeable Biosimilar) 资格，药剂师可以在不通知医生的情况下直接进行替换（类似仿制药待遇）。但这需要额外的“转换研究” (Switching Study)，证明患者在原研药和类似药之间多次来回切换，不会增加风险。
学术与监管参考文献 [Regulatory Review]
[1] FDA. (2015). Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.
[点评]：FDA 关于生物类似药的纲领性文件，确立了“证据整体性” (Totality of the Evidence) 的审评原则。
[2] NMPA (CDE). (2015). 生物类似药研发与评价技术指导原则 (试行).
[点评]：中国生物类似药法规的开山之作，标志着中国该领域的监管正式与国际接轨。
[3] Cohen HP, et al. (2017). Switching Reference Medicines to Biosimilars: A Systematic Literature Review of Clinical Outcomes. Drugs.
[点评]：系统性综述，证明了在大多数情况下，从原研药切换到生物类似药是安全的，为“可互换性”提供了科学依据。