Toll样受体4

Toll样受体4（Toll-like Receptor 4，TLR4），也被称为 CD284，是 先天免疫系统 中最关键的 模式识别受体 (PRR) 之一。作为 TLR 家族的明星成员，TLR4 主要负责识别革兰氏阴性菌的细胞壁成分——脂多糖 (LPS)（即内毒素）。它是人类发现的第一个同源于果蝇 Toll 蛋白的受体，其信号转导机制的发现不仅揭示了机体如何启动炎症反应，也解释了 脓毒症 (Sepsis) 的分子基础。TLR4 是唯一一个能同时利用 MyD88 和 TRIF 两条接头蛋白通路的 TLR，这使其既能诱导剧烈的炎症风暴，也能诱导干扰素介导的抗病毒状态。

Toll样受体4

Toll-like Receptor 4 (点击展开)

内毒素感受器

分子特征
基因位置	9q33.1 (Human)
蛋白类型	I型跨膜蛋白
核心配体	LPS, HMGB1
关键辅助分子	MD-2, CD14
功能与临床
信号通路	MyD88 & TRIF
主要产物	NF-$\kappa$B, IFN-$\beta$
相关疾病	脓毒症休克
药理靶向	疫苗佐剂 (激动剂)

受体活化机制：复杂的接力赛

TLR4 不能独自结合 LPS，它需要一系列辅助蛋白的协助才能完成识别和二聚化。这是一个精密的级联反应过程：

1. 捕获： 血液中的 LBP (LPS-Binding Protein) 结合游离的 LPS 胶束。
2. 传递： LBP 将 LPS 分子转移给膜表面的 GPI 锚定蛋白 CD14。
3. 装载： CD14 进一步将 LPS 递送给结合在 TLR4 胞外域的辅助蛋白 MD-2。LPS 的脂质A尾部插入 MD-2 的疏水口袋中。
4. 二聚化： LPS/MD-2 复合物诱导两个 TLR4 分子发生构象改变并相互靠拢，形成“M”形的同源二聚体，从而激活胞内的 TIR 结构域。

信号转导：双轨制 (MyD88 vs TRIF)

TLR4 的独特之处在于它能根据细胞位置的不同，切换两条完全不同的信号通路。

位置与通路	接头蛋白 (Adaptors)	效应与结果
细胞膜表面 (早期反应)	TIRAP + MyD88	激活 NF-$\kappa$B 和 MAPK。 产生促炎因子 (TNF-$\alpha$, IL-6, IL-1)。 后果：发热、红肿、脓毒症休克。
内吞体 (Endosome) (晚期反应)	TRAM + TRIF	激活转录因子 IRF3。 产生 I型干扰素 (IFN-$\beta$)。 后果：抗病毒状态、佐剂效应 (AS01/MPL)。

机制要点： TLR4 在结合 LPS 后会发生内吞 (Endocytosis)。只有进入内吞体后，TLR4 才能脱离 MyD88，转而结合 TRIF。这就是为什么 TRIF 信号会有时间延迟的原因。

药理学与临床意义

• 拮抗剂 (治疗脓毒症)： 尽管 TLR4 过度激活是脓毒症休克的主因，但 TLR4 拮抗剂（如 Eritoran）在临床 III 期试验中均以失败告终。这提示脓毒症是一个极其复杂的系统性失控，单纯阻断上游受体可能为时已晚。
• 激动剂 (疫苗佐剂)： 适度的 TLR4 激活能极大地增强免疫记忆。单磷酰脂A (MPL) 是 TLR4 的弱激动剂，它巧妙地优先激活 TRIF 通路（低毒），而减少 MyD88 通路（促炎）的激活，成为 Shingrix 等重磅疫苗的核心。
• 内源性配体 (DAMPs)： 除了细菌 LPS，组织损伤释放的 HMGB1、热休克蛋白 (HSPs) 也可以激活 TLR4，这被称为“无菌性炎症”，在缺血再灌注损伤和自身免疫病中起重要作用。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Poltorak A, et al. (1998). Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science.
[点评]：诺贝尔奖级工作。Bruce Beutler 团队通过正向遗传学，发现著名的“LPS无反应小鼠”实际上是因为 TLR4 基因突变，从而确定 TLR4 是 LPS 的受体。

[2] Park BS, et al. (2009). The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4–MD-2 complex. Nature.
[点评]：解析了 TLR4-MD-2-LPS 复合物的晶体结构，直观展示了 LPS 诱导受体二聚化的分子机制。

[3] Kawai T, Akira S. (2010). The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nature Immunology.
[点评]：先天免疫领域的权威综述，详细阐述了 TLR4 独特的 MyD88 和 TRIF 双重信号通路。

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