TLR4
Toll样受体4（Toll-like Receptor 4，TLR4），也被称为 CD284，是 Toll样受体 家族中被研究最透彻、临床意义最重大的成员。它是 革兰氏阴性菌 细胞壁成分——脂多糖 (LPS/内毒素) 的特异性受体。与家族其他成员不同，TLR4 具有独一无二的“双重信号机制”：它既能在细胞膜表面通过 MyD88 启动快速的炎症反应，也能在内吞入胞后通过 TRIF 启动 I型干扰素 的表达。这一特性使其成为连接细菌感染与抗病毒防御、固有免疫与适应性免疫的核心枢纽，也是现代 疫苗佐剂（如 MPL）的重要靶点。
识别复合物：不仅是受体
TLR4 无法单独识别 LPS。LPS 的识别是一个精密的接力过程，涉及多个辅助分子：
双重信号：时空转换
TLR4 是唯一能利用全部四种 TIR 结构域接头蛋白（MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM）的 TLR，其信号转导分为两个时空阶段：
| 阶段 | 位置 | 机制与效应 |
|---|---|---|
| 早期 | 细胞膜 | 招募 MyD88 和 TIRAP。激活 NF-κB通路 和 MAPK。
结果： 迅速释放促炎因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6)。这是引发脓毒症休克的主要原因。 |
| 晚期 | 内体 | TLR4 复合物被内吞。在内体膜上，通过 TRAM 招募 TRIF。激活 TBK1 和 IRF3。
结果： 诱导 I型干扰素 (IFN-β) 和趋化因子 (CXCL10)。调节免疫偏向，连接适应性免疫。 |
疫苗与肿瘤：从毒素到良药
- 疫苗佐剂 (MPL)： 直接使用 LPS 毒性太强。科学家通过去除 LPS 脂质 A 上的一个磷酸基团，制成了 单磷酰脂A (MPL)。MPL 能保留 TLR4 的 TRIF 信号通路（佐剂效应），但大幅减弱 MyD88 通路（毒性），是 FDA 批准的第一个新型分子佐剂（如在 AS04 系统中用于 HPV 疫苗）。
- DAMPs 与 肿瘤： 某些化疗药物（如蒽环类）或放疗可诱导癌细胞释放 HMGB1。HMGB1 作为 DAMP 结合树突状细胞上的 TLR4，促进抗原呈递，诱导 免疫原性细胞死亡 (ICD)，这是治疗产生持久免疫记忆的关键。
- 脓毒症靶点： 尽管 TLR4 是脓毒症的元凶，但 TLR4 拮抗剂（如 Eritoran）在 III 期临床试验中因未能显著降低死亡率而失败，提示脓毒症病理的复杂性远超单一受体阻断。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature.
[点评]：历史性文献。克隆了人类 TLR4，首次证明哺乳动物存在 Toll 同源物并能激活 NF-κB，开启了固有免疫的新纪元。
[2] Poltorak A, et al. (1998). Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science.
[点评]：Bruce Beutler 团队利用正向遗传学，发现 C3H/HeJ 小鼠对内毒素抵抗的原因是 TLR4 基因的点突变，确认 TLR4 为 LPS 受体。获得2011年诺贝尔奖。
[3] Shimazu R, et al. (1999). MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. Journal of Experimental Medicine.
[点评]：发现了 MD-2 分子，解释了为何单独转染 TLR4 的细胞对 LPS 无反应，完善了受体复合物模型。