疫苗佐剂
疫苗佐剂（Vaccine Adjuvant，源自拉丁语 adjuvare，意为“帮助”）是指在疫苗制剂中与 抗原 同时使用，能够非特异性地增强、延长或调节机体对该抗原特异性免疫应答的物质。
早期的佐剂（如 铝佐剂）被著名免疫学家 Charles Janeway 戏称为“免疫学肮脏的小秘密”（Immunologist's dirty little secret），因为其作用机制长期不明。随着 固有免疫 机制的揭示，现代佐剂已进入理性设计 (Rational Design) 时代。新型佐剂通常是 模式识别受体 (PRRs) 的激动剂（如 MPL, CpG, QS-21），它们不仅能提高抗体滴度，还能诱导特定的 T细胞 亚群（如 Th1细胞）应答，这对于开发针对胞内病原体和 癌症疫苗 至关重要。
作用机制：从“缓释”到“激活”
佐剂并非简单的填充剂，其作用机制经历了从物理化学到分子生物学的认知飞跃。
- 1. 储存库效应 (Depot Effect)： 传统观点（如铝佐剂）认为，佐剂吸附抗原后在注射部位形成储存库，缓慢释放抗原，延长免疫系统接触时间。现代研究表明此机制作用有限。
- 2. 激活固有免疫 (Innate Activation)： 现代佐剂的核心。
• 铝佐剂： 造成溶酶体损伤，激活 NLRP3炎症小体，产生 IL-1β。
• 分子佐剂： 直接结合 APC 表面的 Toll样受体（如 CpG 结合 TLR9，MPL 结合 TLR4），诱导共刺激分子（CD80/86）上调，促进抗原呈递。 - 3. 免疫偏向调节 (Th1/Th2 skewing)： 铝佐剂倾向于诱导体液免疫 (Th2细胞)；而 CpG、MPL 和 QS-21 倾向于诱导细胞免疫 (Th1细胞)，这对清除病毒和肿瘤细胞至关重要。
分类与进化：理性设计时代
随着对免疫机制的深入理解，佐剂已从经验性的“第一代”发展到靶点明确的“第三代”及组合佐剂系统。
| 类别 | 代表物质 | 特点与应用 |
|---|---|---|
| 铝佐剂 (Alum) | 氢氧化铝, 磷酸铝 | 金标准。安全性高，诱导 Th2（抗体）反应强，但无细胞免疫 (CTL)。用于乙肝、破伤风疫苗。 |
| 乳剂佐剂 | MF59 (鲨烯), AS03 | 水包油结构。招募免疫细胞，增强抗体反应。用于流感疫苗。 |
| TLR 激动剂 | MPL (TLR4), CpG (TLR9) | 强效诱导 Th1细胞 和 CTL。是乙肝疫苗 (Heplisav-B) 和 HPV 疫苗的关键成分。 |
| 皂苷类 | QS-21 | 源自南美皂树。能诱导强烈的 CTL 反应。常与 MPL 联用。 |
| 组合佐剂系统 | AS01 (MPL + QS-21) | GSK 的王牌佐剂。用于带状疱疹疫苗 (Shingrix)，效力远超减毒活疫苗。 |
应用前沿：肿瘤疫苗的关键
在 肿瘤疫苗 研发中，单纯的肿瘤抗原（如 新抗原）免疫原性通常较弱，必须依赖强效佐剂：
● 打破耐受： 肿瘤微环境通常是免疫抑制的。需要 STING 激动剂或 TLR9 激动剂（如 CpG）来强行激活 DC，打破免疫耐受。
● CTL 诱导： 只有能诱导 CD8+ T 细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞）的佐剂（如 AS01, LNP）才能杀伤癌细胞。
● LNP 革命： mRNA 疫苗中的 脂质纳米颗粒 (LNP) 本身就是一种具有佐剂效应的递送系统（Self-adjuvanted），其可电离脂质能诱导滤泡辅助 T 细胞 (Tfh) 反应。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Coffman RL, Sher A, Seder RA. (2010). Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity.
[点评]：经典综述，详细阐述了如何利用固有免疫机制（TLR, NLR）来理性设计佐剂，实现了从“炼金术”到“化学”的转变。
[2] Didierlaurent AM, et al. (2017). Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. Expert Review of Vaccines.
[点评]：解析了 AS01 佐剂系统（MPL+QS21）的协同机制，解释了为何 Shingrix 疫苗能取得 97% 的惊人保护率。
[3] Pardi N, et al. (2018). mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：讨论了 LNP 载体不仅作为递送工具，其本身作为佐剂的特性在 mRNA 疫苗高效力中的作用。