STING
STING（Stimulator of Interferon Genes，干扰素基因刺激因子），也被称为 MITA、ERIS 或 TMEM173，是一种定位于 内质网 膜上的跨膜接头蛋白。它是细胞质 DNA 传感通路（cGAS-STING 通路）的核心枢纽，负责侦测细胞质中异常出现的 双链DNA（通常源自病毒感染、细菌入侵或肿瘤细胞的基因组不稳定性）。一旦被上游的第二信使 环二核苷酸（如 cGAMP）激活，STING 会发生构象改变并转位至高尔基体，招募激酶 TBK1，进而磷酸化转录因子 IRF3，强效诱导 I型干扰素 和炎症因子的表达。STING 激动剂目前是 肿瘤免疫治疗 和新型 疫苗佐剂 开发的热点。
核心机制：cGAS-STING 轴
STING 本身不直接结合 DNA，而是作为 DNA 传感器 cGAS 的下游执行者。这一过程构成了细胞内最重要的 DNA 免疫防御机制。
- 1. 感应 (Sensing)： 当 DNA 出现在细胞质（正常应在细胞核或线粒体内）时，cGAS 会与其结合并被激活。
- 2. 合成 (Synthesis)： 活化的 cGAS 利用 ATP 和 GTP 合成一种独特的第二信使——cGAMP (2',3'-环鸟苷酸-腺苷酸)。
- 3. 结合与转位 (Binding & Translocation)： cGAMP 结合内质网上的 STING 二聚体，导致 STING 构象发生剧烈变化（“闭合”），并从内质网经 COP-II 囊泡转运至 高尔基体。
- 4. 信号发放 (Signaling)： 在高尔基体上，STING 招募激酶 TBK1，TBK1 磷酸化转录因子 IRF3，使其入核启动 IFN-β 转录。
结构特征：蝴蝶效应
STING 蛋白在内质网膜上以同源二聚体形式存在，形似一只蝴蝶。
● 配体结合域 (LBD)： 位于细胞质侧，形成一个 V 形的口袋。
● 构象开关： 当 cGAMP（或其他细菌来源的 CDNs）结合到口袋中时，STING 的两个“翅膀”（LBD）向内旋转 180 度，如同盖上盖子。这种构象变化是 STING 能够离开内质网并激活下游信号的物理基础。
● 聚合： 活化后的 STING 会在高尔基体形成高阶寡聚体（Oligomer），这是其招募 TBK1 的关键。
临床应用：点燃冷肿瘤
STING 是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，是当前 肿瘤免疫 领域最热门的靶点之一。
| 应用方向 | 机制与策略 |
|---|---|
| 肿瘤免疫治疗 | 将“冷肿瘤”变“热”。肿瘤微环境中注射 STING 激动剂（如 ADU-S100），可诱导 IFN-β 产生，促进 树突状细胞 交叉呈递肿瘤抗原，激活 CD8+ T 细胞。常与 PD-1 抗体联用。 |
| 疫苗佐剂 | STING 激动剂作为 佐剂，能强效诱导 Th1 型免疫反应，不仅增强抗体滴度，还能增强细胞免疫。 |
| 自身免疫病 | SAVI 综合征。STING 基因的功能获得性突变导致其持续活化，引起严重的血管炎和肺纤维化。此类患者需要 STING 抑制剂。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ishikawa H, Barber GN. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature.
[点评]：Barber 教授的发现之作，首次鉴定了 STING 蛋白，并揭示了其在 DNA 介导的固有免疫应答中的接头功能。
[2] Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ. (2013). Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science.
[点评]：陈志坚 (Zhijian James Chen) 团队的突破性发现。鉴定了 cGAS 为 DNA 传感器，并发现了新型第二信使 cGAMP，补全了 cGAS-STING 通路。
[3] Burdette DL, et al. (2011). STING is a direct cyclic dinucleotide sensor that activates innate immunity. Nature.
[点评]：确立了 STING 直接结合环二核苷酸 (CDNs) 的机制，为设计 STING 激动剂药物奠定了结构生物学基础。