IRF3

IRF3（Interferon Regulatory Factor 3，干扰素调节因子3）是 固有免疫 系统中至关重要的 转录因子。它属于 IRF 家族成员，在静息状态下以非活性形式存在于 细胞质 中。当细胞侦测到病毒感染（通过 双链RNA 或胞质 DNA）时，上游的 模式识别受体（如 TLR3、cGAS-STING）会激活激酶 TBK1，导致 IRF3 磷酸化。磷酸化的 IRF3 会发生二聚化并进入 细胞核，结合在 DNA 上，启动 I型干扰素（主要是 IFN-β）和一系列 干扰素刺激基因 (ISGs) 的转录，从而建立细胞的抗病毒状态，并促进 树突状细胞 的成熟。

IRF3

干扰素调节因子3 (点击展开)

抗病毒反应的主控开关

分子概况
蛋白家族	IRF 家族 (共9种)
分子量	约 50 kDa
关键激酶	TBK1, IKKε
结合位点	ISRE / IRE
调控网络
上游通路	TRIF, STING, MAVS
核心产物	干扰素-β (IFN-β)
协同因子	NF-κB, IRF7
应用方向	肿瘤疫苗, 佐剂

激活机制：磷酸化的“开关”

IRF3 的激活是一个受到严密调控的多步骤过程。在未感染的细胞中，IRF3 位于细胞质中，处于自抑制的非活性状态。

• 1. 激酶招募： 当上游接头蛋白（如 TRIF、STING 或 MAVS）被激活后，它们会招募 IKK 相关激酶——TBK1 或 IKKε。
• 2. C端磷酸化： TBK1 对 IRF3 羧基端 (C-terminal) 的特定丝氨酸簇（主要是 Ser386 和 Ser396）进行磷酸化。
• 3. 二聚化与核转位： 磷酸化改变了 IRF3 的构象，暴露出活性位点，使其形成同源二聚体，并暴露出 核定位信号 (NLS)，迅速进入细胞核。
• 4. 转录启动： IRF3 二聚体结合到靶基因（如 IFNB1）启动子区域的干扰素刺激反应元件 (ISRE)，与 CBP/p300 辅激活因子结合，启动转录。

信号枢纽：三大通路的汇聚点

IRF3 是多个 模式识别受体 (PRRs) 信号通路的共同下游效应子，这意味着无论病原体是细菌还是病毒，只要涉及核酸识别，IRF3 都是必经之路。

识别对象	上游受体/接头	机制描述
胞外/内体 RNA	TLR3 / TRIF	TLR3 识别 dsRNA，招募 TRIF，激活 TBK1-IRF3。
胞质 RNA	RIG-I / MAVS	RIG-I 识别病毒 RNA，在 线粒体外膜 聚合 MAVS，激活 IRF3。
胞质 DNA	cGAS / STING	cGAS 合成 cGAMP，激活 STING，STING 招募并磷酸化 IRF3。这是目前肿瘤免疫的热点通路。

临床意义：从抗病毒到抗肿瘤

IRF3 不仅是抗病毒的先锋，也是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，在 癌症疫苗 和免疫治疗中扮演核心角色。

• 肿瘤微环境重塑： 激活肿瘤内的 IRF3 通路（如使用 STING 激动剂）可以诱导 I 型干扰素产生，促进 树突状细胞 (DC) 交叉呈递肿瘤抗原，从而招募并激活 CD8+ T细胞。这是将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的关键策略。
• 疫苗佐剂： 许多新型 佐剂（如 Poly I:C, CpG）的机制就是通过 TLR 或 cGAS 途径强效激活 IRF3，从而增强疫苗的免疫原性。
• 单纯疱疹脑炎： 人类 IRF3 基因的功能缺失突变会导致对单纯疱疹病毒 (HSV-1) 极度易感，引发严重的脑炎，证明 IRF3 是中枢神经系统抗病毒免疫的绝对依赖因子。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Sato M, et al. (2000). Distinct and essential roles of transcription factors IRF-3 and IRF-7 in response to viruses for IFN-alpha/beta gene induction. Immunity.
[点评]：经典论文。区分了 IRF3（早期、泛表达）和 IRF7（晚期、诱导型）在干扰素产生中的不同分工。

[2] Fitzgerald KA, et al. (2003). IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. Nature Immunology.
[点评]：确定了 TBK1 和 IKKε 是负责磷酸化 IRF3 的上游激酶，补全了信号通路的关键一环。

[3] Chen Q, Sun L, Chen ZJ. (2016). Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nature Immunology.
[点评]：陈志坚教授团队的综述，详细阐述了 cGAS-STING-IRF3 轴在抗病毒和肿瘤免疫中的核心地位。

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