TRIF
TRIF（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，含TIR结构域的诱导干扰素-β接头蛋白），又称为 TICAM-1，是 固有免疫 信号转导中的关键接头分子。它是 Toll样受体 (TLRs) 家族中唯一不完全依赖 MyD88 的信号适配器，专门负责介导 TLR3 和 TLR4 的下游信号。TRIF 的激活是机体产生 I型干扰素（尤其是 IFN-β）的核心机制，对于建立抗病毒状态至关重要。此外，TRIF 还能通过招募 RIPK1/3 诱导 坏死性凋亡 (Necroptosis)，在肿瘤免疫治疗中具有重要潜力。
结构基础：TIR 与 RHIM
TRIF 是一种大型支架蛋白，其功能的实现依赖于两个关键的结构域：
信号通路：双重打击
TRIF 是固有免疫中少数能同时启动“抗病毒”和“炎症”两条战线的接头蛋白。
| 分支 | 招募分子 | 最终效应 |
|---|---|---|
| 干扰素轴 (N端驱动) |
TRAF3 $\rightarrow$ TBK1 / IKKε | 磷酸化 IRF3，使其二聚化并入核，启动 IFN-β 基因转录，建立抗病毒状态。 |
| 炎症轴 (C端驱动) |
TRAF6 $\rightarrow$ RIPK1 | 激活 TAK1 复合体，进而激活 NF-κB通路 和 MAPK，诱导促炎因子（如 TNF-α, IL-6）。 |
| 死亡轴 (C端驱动) |
RIPK3 (通过 RHIM) | 当 Caspase-8 被抑制时，TRIF 激活 RIPK3-MLKL 轴，触发 坏死性凋亡 (Necroptosis)。 |
TRAM：TLR4 的专属向导
值得注意的是，TRIF 直接结合 TLR3，但无法直接结合 TLR4。对于 TLR4，必需另一个“桥梁”接头蛋白——TRAM (TICAM-2)。
● TLR3： 直接招募 TRIF。
● TLR4： 位于 内体 膜上的 TLR4 首先结合 TRAM，TRAM 再招募 TRIF。这是 TLR4 能够进行 MyD88 依赖和非依赖双重信号转导的分子基础。
临床意义：肿瘤免疫与遗传病
- 肿瘤免疫治疗： 诱导 TRIF 依赖性细胞坏死（Necroptosis）是现代 肿瘤疫苗 和溶瘤病毒研究的热点。坏死细胞释放的 DAMPs 可以强效激活抗原呈递细胞，引发“免疫原性细胞死亡” (ICD)。
- 单纯疱疹脑炎 (HSE)： 临床发现，TRIF 基因 (TICAM1) 的功能缺失突变会导致患者对 单纯疱疹病毒 (HSV-1) 极度易感，证明 TRIF 介导的 IFN 反应是大脑抵御 HSV-1 的关键。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Yamamoto M, et al. (2003). Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway. Science.
[点评]：审良静男团队的里程碑发现。通过基因敲除小鼠证实了 TRIF 是 TLR3 和 TLR4 共享的关键接头蛋白，解析了“MyD88非依赖通路”的物质基础。
[2] Oshiumi H, et al. (2003). TICAM-1, an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferon-beta induction. Nature Immunology.
[点评]：几乎与 Yamamoto 同时发表，独立克隆并鉴定了 TICAM-1 (即 TRIF)，并揭示了其在诱导 I 型干扰素中的决定性作用。
[3] He S, et al. (2011). Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell.
[点评]：北京生命科学研究所王晓东团队的重要工作，揭示了 TRIF 通过 RHIM 结构域招募 RIPK3 诱导细胞坏死的机制，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。