Toll样受体3
Toll样受体3（Toll-like Receptor 3，TLR3），也被称为 CD283，是 Toll样受体 家族中一种独特的 模式识别受体。与大多数定位在细胞膜表面的 TLR 不同，TLR3 主要定位在细胞内的 内体 (Endosome) 膜上，专门负责侦测 双链RNA (dsRNA)——这通常是病毒复制的中间产物或某些病毒的基因组。在信号转导机制上，TLR3 是所有 TLR 中唯一不依赖 MyD88，而是完全依赖 TRIF 接头蛋白来启动下游信号的受体。它是诱导宿主产生 I型干扰素 (IFN-α/β) 和建立抗病毒状态的关键“哨兵”。
结构与定位：内体的守望者
TLR3 的结构呈典型的马蹄形（Solenoid）。与识别细菌表面成分的 TLR1/2/4/5 不同，TLR3 主要定位于细胞内的 内体 (Endosome)，其配体结合域朝向内体腔内。
- 为何在内体？ 这种定位是一种保护机制。由于哺乳动物自身也会转录少量的 dsRNA，将 TLR3 隔离在内体中可以防止其识别“自我”，从而避免自身免疫病。
- 如何识别病毒？ 病毒通常通过胞吞作用进入细胞，或在被吞噬细胞（如巨噬细胞）吞噬的坏死细胞中释放 dsRNA。这些 dsRNA 在内体酸性环境中与 TLR3 结合，诱导两个 TLR3 分子形成同源二聚体。
- 例外： 在成纤维细胞和某些上皮细胞中，TLR3 也可少量表达于细胞表面。
信号通路：独辟蹊径的 TRIF
在所有 TLR 家族成员中，TLR3 是唯一完全不依赖通用接头蛋白 MyD88 的受体。它招募含有 TIR 结构域的接头蛋白 TRIF (TICAM-1)。
| 步骤 | 分子事件 |
|---|---|
| 启动 | dsRNA 结合 TLR3 → TLR3 二聚化 → 招募 TRIF。 |
| 分支 I (抗病毒) |
TRIF 招募激酶 TBK1 和 IKKε → 磷酸化转录因子 IRF3 → IRF3 入核 → 启动 IFN-β 基因转录。 |
| 分支 II (炎症) |
TRIF 招募 RIP1 和 TRAF6 → 激活 NF-κB通路 → 产生促炎因子 (如 IL-6, TNF-α)。 |
| 结果 | 建立抗病毒状态（通过干扰素）+ 招募免疫细胞（通过炎症因子）。 |
临床意义：Poly I:C 与 肿瘤免疫
- 人工配体 Poly(I:C)： 聚肌胞苷酸 是一种人工合成的 dsRNA 类似物，它是 TLR3 的特异性激动剂。在科研中，它常被用来模拟病毒感染。
- 疫苗佐剂： 许多处于临床试验阶段的 佐剂（如 Hiltonol）是 TLR3 激动剂。它们能强力诱导 Th1 型细胞免疫和 CD8+ T细胞 反应，对开发癌症疫苗至关重要。
- 单纯疱疹脑炎 (HSE)： 临床遗传学研究发现，儿童中 TLR3 信号通路的基因突变（如 TLR3, TRIF, TBK1 突变）与对 单纯疱疹病毒 (HSV-1) 的易感性高度相关，导致严重的脑炎。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Alexopoulou L, et al. (2001). Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature.
[点评]：奠基性工作。首次确认 TLR3 是 dsRNA 的受体，连接了病毒感染与 NF-κB 激活。
[2] Yamamoto M, et al. (2003). Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway. Science.
[点评]：发现了 TRIF 接头蛋白，解释了为何 TLR3 信号转导不依赖 MyD88，完善了 TLR 信号网络图谱。
[3] Zhang SY, et al. (2007). TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science.
[点评]：临床遗传学突破。证明了 TLR3 在人类对抗 HSV-1 引起的中枢神经系统感染中具有不可替代的作用。