Alternative Splicing
Alternative Splicing（AS，可变剪接或选择性剪接）是真核生物基因表达调控中的一个核心过程。在 Transcription (转录) 产生前体 mRNA (pre-mRNA) 后，通过选择不同的 Exon (外显子) 组合并切除 Intron (内含子)，同一个基因可以产生多种不同的成熟 mRNA 转录本，进而翻译成功能各异的蛋白质 Isoforms (亚型)。这一机制完美解释了“基因组悖论”：为何人类只有约 2 万个基因，却能产生超过 10 万种蛋白质。可变剪接不仅是增加 Proteome (蛋白质组) 多样性的主要手段，其异常也是导致包括癌症、SMA（脊髓性肌萎缩症）在内多种遗传疾病的关键原因。
核心机制：剪辑生命的胶片
如果把基因比作拍摄好的原始电影胶片，Exon (外显子) 是保留下来的精彩镜头，Intron (内含子) 是被剪掉的废片。可变剪接就是“后期剪辑师”——通过不同的剪接方式，同一卷胶片可以被剪成动作片、爱情片或悲剧片（不同的蛋白质亚型）。
剪接体 (The Spliceosome)
这一过程由一个巨大的核糖核蛋白复合物——Spliceosome 执行。它识别内含子两端的特定序列（5'供体位点 GU 和 3'受体位点 AG），精确地进行切割和连接。
剪接模式：五大类型
| 模式名称 | 机制描述 |
|---|---|
| 1. Exon Skipping (外显子跳跃) |
最常见的形式 (>40%)。某个外显子被完全从成熟 mRNA 中剔除。 |
| 2. Mutually Exclusive Exons (互斥外显子) |
两个外显子中只能保留一个（要么保留 A，要么保留 B，绝不同时出现）。 |
| 3. Intron Retention (内含子保留) |
内含子未被切除，保留在 mRNA 中。通常会导致 NMD (无义介导降解) 或产生截短蛋白。 |
| 4. Alternative 5' Site | 使用了不同的上游（5'端）剪接位点，导致外显子变长或变短。 |
| 5. Alternative 3' Site | 使用了不同的下游（3'端）剪接位点。 |
调控与疾病：当剪辑出错
剪接的选择并非随机，而是由结合在 RNA 上的“反式作用因子”决定的：
- SR Proteins： 通常结合在“增强子” (Enhancer) 上，促进外显子被纳入（“保留这个镜头！”）。
- hnRNP： 通常结合在“沉默子” (Silencer) 上，抑制外显子被纳入（“剪掉这个镜头！”）。
经典案例：SMA (脊髓性肌萎缩症)
SMA 患者的 SMN1 基因突变失效，主要依赖备份基因 SMN2。但 SMN2 的第 7 号外显子（Exon 7）经常被错误跳过，导致产生的蛋白不稳定。
治疗突破： 药物 Nusinersen (Spinraza) 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，它通过结合 SMN2 前体 mRNA，强制剪接体包含 Exon 7，从而恢复功能蛋白的产生。这是利用可变剪接治疗疾病的里程碑。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Black DL. (2003). Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing. Annual Review of Biochemistry.
[点评]：经典教科书级综述，详细阐述了剪接体的工作原理及顺式/反式调控元件的相互作用。
[2] Nilsen TW, Graveley BR. (2010). Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature.
[点评]：探讨了可变剪接在进化中的作用，以及它如何让复杂的生物体利用有限的基因组产生复杂的蛋白质组。
[3] Scotti MM, Swanson MS. (2016). RNA mis-splicing in disease. Nature Reviews Genetics.
[点评]：系统总结了由剪接异常导致的神经退行性疾病和癌症，以及相关的治疗策略。