UCAR-T
UCAR-T（Universal Chimeric Antigen Receptor T-cell，通用型嵌合抗原受体 T 细胞），又称为“现货型”（Off-the-shelf）或异体 CAR-T。与传统需要利用患者自身血液制备的自体 CAR-T 不同，UCAR-T 来源于健康供体的 T 细胞。为了实现跨人体的安全应用，必须通过基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9, TALENs）敲除供体 T 细胞的内源性 TCR 和 HLA 分子，从而消除移植物抗宿主病 (GVHD) 并降低宿主对移植物的排斥 (HvG)。UCAR-T 的出现使得细胞疗法能够像普通药物一样大规模工业化生产、随时取用，大幅降低了治疗成本并缩短了患者的等待时间。
核心策略：双重基因编辑
要将“别人的 T 细胞”输入患者体内，必须解决两个方向的免疫冲突。UCAR-T 的制备通常涉及以下关键的基因敲除步骤：
- 防止“客欺主” (GVHD)：敲除 TRAC 基因。
异体 T 细胞表面的 TCRαβ 会识别患者的正常组织抗原并发起攻击（即 GVHD）。通过破坏编码 TCR α 链的 TRAC 基因，使 T 细胞不再表达内源性 TCR，从而消除 GVHD 风险。 - 防止“主排客” (HvG)：敲除 B2M 或 CD52 基因。
患者的免疫系统会识别异体细胞表面的 MHC-I 分子进行排斥。敲除 B2M 基因可使 MHC-I 无法表达，实现“隐身”。另一种策略是敲除 CD52 基因，并联合使用抗 CD52 单抗（如阿仑单抗）清除患者自身的 T 细胞，而 UCAR-T 因无 CD52 表达可免受伤害。
自体 vs. 通用型：优劣势对比
T 细胞质量差异： 自体 CAR-T 原料取自经过多轮化疗的癌症患者，T 细胞往往处于“耗竭”状态；而 UCAR-T 取自健康青年供体，T 细胞活性更强、更一致。
| 维度 | 自体 CAR-T (Autologous) | UCAR-T (Allogeneic) |
|---|---|---|
| 制备周期 | 2 - 4 周 (个体化定制) | 即时 (Off-the-shelf) |
| 生产成本 | 极高 (无法规模化) | 较低 (由于规模效应) |
| 体内持久性 | 长 (数年) | 较短 (易被排斥) |
| 适用场景 | 病情稳定、经济宽裕的患者。 | 病情进展快、T 细胞质量差的患者。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Qasim W, et al. (2017). Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Science Translational Medicine.
[点评]：全球首例！利用 TALEN 技术敲除 TCR/CD52 的通用型 CAR-T 成功救治了两名婴儿白血病患者。
[2] Depil S, Duchateau P, Grupp SA, et al. (2020). 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：该领域的权威综述，详细探讨了基因编辑策略、免疫排斥机制及未来的商业化路径。
[3] Stadtmauer EA, et al. (2020). CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science.
[点评]：美国首个 CRISPR 人体临床试验，虽然主要是自体细胞编辑，但验证了多重基因敲除（含 TRAC）的安全性。