RP2D
RP2D（Recommended Phase 2 Dose，推荐 II 期剂量）是临床试验 I 期阶段最重要的决策终点，指确定用于后续 II 期或 III 期关键临床试验的药物剂量。传统上，RP2D 通常被设定为接近最大耐受剂量 (MTD) 的水平，即在不可接受的毒性出现前的最高剂量。然而，随着靶向治疗和免疫疗法（如 PD-1、ADC）的兴起，药物疗效不再总是与剂量呈线性正相关，盲目追求高剂量可能导致不必要的毒性。因此，现代药物开发的 RP2D 确定越来越强调最佳生物学剂量 (OBD)，需综合考量安全性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 及初步疗效数据。FDA 近期推行的 Project Optimus 计划正是为了改革肿瘤药物的剂量优化策略，避免“耐受即通过”的粗放模式。
决策逻辑：如何找到“黄金剂量”？
RP2D 的确定通常经历“剂量递增 (Escalation)”和“剂量扩展 (Expansion)”两个步骤。根据药物类型的不同，决策逻辑存在显著差异：
[Image of dose response curve]
| 药物类型 | 传统化疗 (Cytotoxic) | 靶向/免疫 (Targeted/IO) |
|---|---|---|
| 基本假设 | 剂量越高，杀伤力越强。 | 受体占有率饱和后，增量不增效。 |
| RP2D 定义 | 通常 = MTD (最大耐受剂量)。 | 通常 < MTD，称为 OBD (最佳生物学剂量)。 |
| 典型设计 | 3+3 设计 (简单、保守)。 | BOIN, CRM (贝叶斯模型导向)。 |
关键相关概念
DLT (剂量限制性毒性)
指在 I 期试验中出现的严重不良事件（如 3-4 级中性粒细胞减少、3 级肝毒性），该事件阻止了剂量继续递增。RP2D 必须设定在导致 < 33% 患者出现 DLT 的剂量水平之下。
Project Optimus
FDA 肿瘤卓越中心 (OCE) 发起的倡议，要求药企在早期试验中对比多个剂量组（Randomized Dose Finding），而非仅寻找 MTD，以改善上市后药物的耐受性。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Le Tourneau C, Lee JJ, Siu LL. (2009). Dose escalation methods in phase I cancer clinical trials. Journal of the National Cancer Institute.
[点评]：经典综述，详细比较了基于规则（如 3+3）和基于模型（如 CRM）的剂量探索方法的优劣。
[2] Postel-Vinay S, et al. (2014). Phase I trials in the era of targeted therapy: strict conventional rules no longer apply. Nature Reviews Clinical Oncology.
[点评]：阐述了为何靶向药不能沿用化疗时代的 MTD 逻辑，提出了基于靶点抑制率（PD 标志物）确定 RP2D 的新思路。
[3] Shah M, Rahman A, Theocharis T, et al. (2021). The FDA’s Project Optimus: Reforming the Dose Optimization and Dose Selection Paradigm in Oncology. Clinical Cancer Research.
[点评]：来自 FDA 官方的声音，解释了监管机构为何开始拒绝仅基于 MTD 申报的药物，强调剂量优化的必要性。