共价抑制剂

共价抑制剂（Covalent Inhibitors），又称靶向共价药物（TCDs），是一类通过化学反应与靶蛋白上特定的亲核残基（通常是半胱氨酸、丝氨酸或赖氨酸）形成不可逆共价键的小分子药物。与传统的非共价抑制剂（仅依赖氢键、范德华力结合）不同，共价抑制剂的药效不再单纯取决于药物在血液中的浓度维持时间，而取决于靶蛋白的周转速率（Turnover rate）。这一特性使其能够实现极高的效力、延长的作用时间，并能靶向那些表面平坦、传统药物难以结合的“不可成药”靶点（如 KRAS G12C）。

共价抑制剂

Targeted Covalent Drugs (TCD) (点击展开)

机制：迈克尔加成反应形成共价键

药物化学特征
核心组件	弹头 (Warhead)
常见弹头	丙烯酰胺 (Acrylamide)
首选残基	半胱氨酸 (Cysteine)
评价指标	kinact / KI
代表药物	Ibrutinib, Osimertinib

分子机制：两步走的“锚定”过程

共价抑制剂的作用过程遵循特殊的两步机制，这与传统药物的一步结合平衡有本质区别：

• 第一步（可逆识别）： 
  药物通过非共价相互作用（氢键、疏水作用）结合到靶蛋白的结合口袋。这一步由亲和力常数 K_I 决定，负责药物的初始定位和特异性识别。
• 第二步（共价锁定）： 
  一旦定位准确，药物上的亲电“弹头”（如丙烯酰胺基团）与蛋白口袋内特定的亲核残基（如 Cys481）发生化学反应（通常是迈克尔加成），形成不可逆的共价键。这一步由失活速率常数 k_inact 决定。
• PK/PD 解偶联： 
  一旦结合，即使血液中的药物被代谢清除，疗效依然持续，直到细胞合成新的蛋白分子来替换被“锁死”的旧蛋白。

共价 vs 非共价：范式对比

特性	可逆抑制剂 (Reversible)	共价抑制剂 (Covalent)
结合性质	平衡结合 (Equilibrium)	非平衡 (Nonequilibrium)
效力指标	IC50 或 Kd	kinact / KI (效率常数)
作用持续时间	依赖血药浓度 (PK驱动)	依赖蛋白更新 (Turnover驱动)
选择性基础	口袋形状互补	口袋形状 + 特定残基的存在

成功的药物案例

重磅炸弹的诞生

共价药物的复兴带来了多款改变临床实践的药物：
1. Osimertinib (奥希替尼)： 第三代 EGFR-TKI，通过靶向 Cys797 克服 T790M 耐药。
2. Ibrutinib (伊布替尼)： 第一代 BTK 抑制剂，通过靶向 Cys481 治疗 CLL 和 MCL。
3. Sotorasib (AMG 510)： 靶向 KRAS G12C 突变的 Cys12，攻克了“不可成药”靶点。
4. 历史经典： 阿司匹林 (Aspirin) 和青霉素 (Penicillin) 其实也是典型的共价抑制剂，虽然它们发现时机理尚不明确。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Singh J, et al. (2011). The resurgence of covalent drugs. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：该领域的奠基之作，系统总结了共价药物设计的原则、优势及安全性考量，标志着共价药物研发热潮的开始。

[2] Baillie TA. (2016). Targeted Covalent Inhibitors for Drug Design. Angewandte Chemie.
[点评]：详细讨论了如何通过优化“弹头”活性来平衡药效与潜在的脱靶毒性。

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