P-糖蛋白
P-糖蛋白（P-glycoprotein，简称 P-gp），又称 MDR1（Multidrug Resistance Protein 1）或 ABCB1，是一种定位于细胞膜上的 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白。P-gp 是导致肿瘤产生MDR（多药耐药）的最主要分子机制。它像一个广谱的“疏水性真空吸尘器”，利用水解 ATP 产生的能量，将多种结构差异巨大的疏水性化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）逆浓度梯度泵出细胞外，从而降低胞内药物浓度，使化疗失效。在生理状态下，P-gp 广泛分布于血脑屏障、肝脏和肾脏，起着保护重要器官免受毒素侵害及促进异物排泄的关键作用。
分子机制：疏水性真空吸尘器
P-gp 的工作模式被称为“疏水性真空吸尘器”（Hydrophobic Vacuum Cleaner）模型，其转运过程发生在细胞膜内部：
- 膜内捕获：
许多化疗药物是疏水性的，它们通过扩散进入脂质双分子层。P-gp 的底物结合口袋开口朝向脂质层内部，直接在药物进入细胞质之前将其“截获”。 - ATP 驱动的翻转：
胞质侧的两个核苷酸结合域（NBD）结合并水解 ATP。释放的能量导致跨膜结构域发生剧烈的构象变化——从“向内开口”变为“向外开口”。 - 排出：
药物被挤出结合口袋，释放到细胞外的介质中。随后 P-gp 复位，准备进行下一次转运。这种机制使得细胞内的药物浓度始终维持在极低水平。
生理功能：守护与排毒
血脑屏障的看门人
在血脑屏障 (BBB) 的毛细血管内皮细胞上，P-gp 密集分布于管腔侧（血液侧）。它能识别并泵出数千种外源性化合物，阻止它们进入大脑。
临床意义：
1. 保护： 防止神经毒素损伤大脑。
2. 障碍： 它是治疗脑肿瘤（如胶质瘤）和脑转移瘤的最大障碍，因为大多数化疗药和靶向药（如第一代 EGFR-TKI）无法穿透 BBB 就是被 P-gp 泵回了血液。奥希替尼的设计优势之一就是它不是 P-gp 的底物。
临床相关：药物相互作用 (DDI)
P-gp 是导致临床药物相互作用的主要原因之一，尤其涉及治疗窗狭窄的药物：
| 底物药物 | 抑制剂 (P-gp Inhibitor) | 后果 |
|---|---|---|
| 地高辛 (Digoxin) | 奎尼丁, 维拉帕米, 胺碘酮 | 地高辛无法排出，血药浓度急剧升高，导致严重的心脏毒性。 |
| 洛哌丁胺 (止泻药) | 奎尼丁 | 洛哌丁胺通常不能入脑。抑制 P-gp 后，它穿过 BBB 进入中枢，产生类阿片样的呼吸抑制。 |
| 紫杉醇 | 环孢素 A | 紫杉醇清除率下降，骨髓抑制毒性显著增加。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Juliano RL, Ling V. (1976). A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochimica et Biophysica Acta.
[点评]：发现 P-gp 的奠基之作。Victor Ling 首次从耐药细胞膜上分离出了这种 170 kDa 的糖蛋白，开启了 MDR 研究时代。
[2] Gottesman MM, Pastan I. (1993). Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annual Review of Biochemistry.
[点评]：经典综述，详细阐述了 P-gp 的 ATP 依赖性转运机制及其底物广泛性的分子基础。
[3] Schinkel AH, et al. (1994). Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs. Cell.
[点评]：利用基因敲除小鼠证明了 P-gp 是血脑屏障的关键看门人，解释了为何某些药物（如伊维菌素）对特定犬种（如牧羊犬）有神经毒性。