MDR
MDR（Multidrug Resistance，多药耐药）是指肿瘤细胞在接触一种抗癌药物后，不仅对该药物产生耐药性，而且对结构不同、作用机制各异的其他多种抗癌药物（如紫杉醇、阿霉素、长春新碱）产生交叉耐药的现象。这是导致癌症化疗失败最主要的原因。MDR 的产生机制复杂，其中最经典且研究最透彻的是由 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白家族——特别是 P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）——介导的药物外排（Efflux）。此外，DNA 修复能力的增强、凋亡通路的阻断以及解毒酶活性的增加也是 MDR 的重要组成部分。
核心机制：疏水性真空吸尘器
MDR 最经典的机制是由 P-糖蛋白 (P-gp) 介导的。它像一个位于细胞膜上的“真空吸尘器”：
- 识别底物：
许多化疗药物（如紫杉醇）是疏水性的，它们依靠被动扩散穿过细胞膜。P-gp 的底物结合位点不在细胞内，而是在细胞膜的脂质双分子层内部。 - ATP 驱动的外排：
当药物分子扩散进入膜内时，P-gp 直接在膜内将其“捕获”。随后，P-gp 水解 ATP 产生能量，发生构象改变，将药物直接“泵”出细胞外。 - 结果：
药物分子甚至来不及进入细胞质，更别说到达细胞核内的靶点（如微管或 DNA）。细胞内的药物浓度始终低于致死阈值。
MDR 的多元宇宙：不仅仅是泵
非转运体介导的耐药
除了把药物扔出去，癌细胞还有其他 MDR 策略：
1. 解毒酶增强： 增加 谷胱甘肽S-转移酶 (GST) 的表达，将药物（如铂类）与谷胱甘肽结合，使其失活。
2. DNA 修复增强： 上调修复酶（如 ERCC1, BRCA回复突变），快速修复化疗造成的 DNA 损伤。
3. 凋亡受阻： 突变 p53 或过表达抗凋亡蛋白 BCL-2，即使药物造成了损伤，细胞也拒绝执行自杀程序。
逆转 MDR：三十年的挫败与希望
| 代次 | 代表药物 | 失败/限制原因 |
|---|---|---|
| 第一代 | 维拉帕米, 环孢素A | 低效高毒。需要极高剂量才能抑制 P-gp，导致严重的心脏毒性（维拉帕米）或免疫抑制。 |
| 第二代 | Valspodar (PSC-833) | 药物相互作用。它们强烈抑制 CYP450 酶，导致化疗药物代谢减慢，毒性不可控地增加。 |
| 第三代 | Tariquidar, Zosuquidar | 临床获益不明显。虽然特异性高且无药代动力学干扰，但在大型 III 期临床中未能显著延长生存期（可能因 MDR 机制过于复杂）。 |
| 新策略 | 纳米药物 (Doxil, Abraxane) | 特洛伊木马。将药物包裹在纳米颗粒中，通过内吞作用进入细胞，绕过膜上的 P-gp 泵。这是目前最成功的临床策略。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. (2002). Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nature Reviews Cancer.
[点评]：该领域的“圣经”级综述，由 NCI 的 Gottesman 撰写，系统阐述了 ABC 转运体在临床耐药中的核心地位。
[2] Szakács G, et al. (2006). Targeting multidrug resistance in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：详细分析了为何前三代 MDR 抑制剂在临床上屡战屡败，并提出了利用 MDR 蛋白的侧限敏感性（Collateral Sensitivity）作为新策略。
[3] Higgins CF. (2007). Multiple molecular mechanisms for multidrug resistance transporters. Nature.
[点评]：从结构生物学角度解析了 P-gp 如何通过 ATP 水解发生构象翻转，将药物“吸入”并“吐出”的分子细节。