化疗增敏
化疗增敏（Chemosensitization）是一种抗肿瘤联合治疗策略，旨在通过使用一种调节剂（Sensitizer，增敏剂）来增强肿瘤细胞对细胞毒性化疗药物的敏感性。增敏剂本身通常仅具有微弱的抗癌活性或无毒性，但它能通过特定机制（如阻断 DNA修复、抑制 MDR1 药物外排泵、或降低凋亡阈值）来逆转肿瘤的耐药性，或产生显著的协同效应（Synergy）。这一策略的核心目标是在不增加系统毒性（尤其是骨髓抑制）的前提下，最大化化疗药物对肿瘤的杀伤力，从而扩大治疗窗（Therapeutic Window）。
药理逻辑：1+1 > 2
化疗增敏不同于简单的“联合用药”（Combination Therapy）。联合用药通常指两种都有活性的药物相加（Additivity），而增敏强调的是协同效应（Synergy）：
- 破坏防御机制： 化疗药物（如顺铂）不仅杀伤癌细胞，也会激活癌细胞的应激防御系统（如 DNA 修复）。增敏剂的作用就是瘫痪这套防御系统，让癌细胞在面对化疗时“手无寸铁”。
- 降低毒性： 通过增敏，理论上可以降低化疗药物的剂量，从而减少对正常组织的损伤（如神经毒性、肾毒性），同时保持对肿瘤的杀伤力。
主要增敏机制
1. 阻断 DNA 修复 (Repair Inhibition)
烷化剂（如替莫唑胺）和铂类药物通过破坏 DNA 杀癌。癌细胞会利用 PARP 酶进行抢救。
策略： 使用 PARP抑制剂。特别是维利帕利，由于其 PARP 捕获能力极弱，不增加骨髓毒性，是目前最理想的“化疗增敏伴侣”，可与全剂量化疗联用。
2. 抑制药物外排 (Efflux Blockade)
多药耐药（MDR）的主要原因是 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 将药物泵出细胞。
策略： 使用 P-gp 抑制剂（如 Tariquidar, Zosuquidar）。虽然早期药物（如维拉帕米）因心脏毒性失败，但第三代抑制剂仍在探索中。
3. 生化调节 (Biochemical Modulation)
通过代谢途径的相互作用增强药效。
经典案例： 亚叶酸钙 (Leucovorin) 本身无毒，但能增加 5-FU 代谢产物与胸苷酸合成酶（TS）的结合稳定性，显著增强 5-FU 对结直肠癌的疗效。
[Image:Mechanism_of_chemosensitization_diagram]
临床挑战：重叠毒性
化疗增敏的最大障碍是“对正常组织的同步增敏”。
例如，强效 PARP 捕获剂（如 塔拉唑帕利）虽然能极大增强化疗效果，但它们也会阻碍骨髓细胞的 DNA 复制，导致严重的贫血和血小板减少。这迫使医生降低化疗剂量，反而可能削弱整体疗效。
解决方案： 开发对正常细胞毒性低、仅抑制酶活性的增敏剂（如维利帕利）；或采用时序给药（Sequential dosing）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Donawho CK, et al. (2007). ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clinical Cancer Research.
[点评]：经典文献，确立了维利帕利作为“化疗增敏剂”而非单药治疗的研发定位。
[2] Chou TC. (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacological Reviews.
[点评]：阐述了药物协同效应的数学模型（Chou-Talalay method），是评估化疗增敏的理论基石。
[3] Szakács G, et al. (2006). Targeting multidrug resistance in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：系统回顾了通过抑制 ABC 转运蛋白（如 P-gp）来实现化疗增敏的历史、失败教训及未来方向。