视网膜毒性
视网膜毒性（Retinal Toxicity）是指由系统性给药（口服或静脉注射）或局部给药导致的视网膜结构或功能损伤。视网膜由于其极高的代谢率、丰富的血液供应以及视网膜色素上皮（RPE）对某些物质的蓄积能力，极易成为药物毒性的靶器官。在抗肿瘤药物研发中，视网膜毒性是一个常见的剂量限制性因素，典型的例子包括第二代 HSP90 抑制剂（如 17-DMAG, AUY922）和某些 MEK 抑制剂。其临床表现从轻微的可逆性视觉障碍（如闪光感、夜盲）到严重的永久性视力丧失（如氯喹引起的牛眼性黄斑病变）不等。
HSP90 抑制剂与视力损伤
为什么抗癌药 17-DMAG 会导致夜盲？这并非脱靶效应，而是典型的“在靶毒性”（On-target toxicity）：
- 视紫红质的伴侣：
视网膜光感受器（杆体细胞）中的感光蛋白——视紫红质 (Rhodopsin) 是一种极其不稳定的蛋白，它在合成和折叠过程中高度依赖伴侣蛋白 HSP90。 - 功能崩溃：
HSP90 抑制剂穿透血-视网膜屏障后，阻断了光感受器内的 HSP90 功能。导致视紫红质无法正确折叠，迅速被降解。缺乏视紫红质的杆体细胞无法响应弱光，从而导致患者出现夜盲（Night Blindness）和暗适应延迟。 - 可逆性：
幸运的是，这种毒性通常是功能性的。一旦停药，HSP90 功能恢复，新合成的视紫红质重新填充，视力通常可以完全恢复。但高剂量长期使用可能导致光感受器细胞死亡。
[Image:HSP90_Rhodopsin_interaction_retina]
毒性分类：功能性 vs 结构性
| 特征 | HSP90 抑制剂 (如 17-DMAG) | 氯喹/羟氯喹 |
|---|---|---|
| 发病时间 | 急性（给药数小时或数天后） | 慢性（累积剂量高，通常数年后） |
| 主要症状 | 夜盲、光幻视（看见闪光）、视物模糊 | 中心视力下降、色觉障碍、视野缺损 |
| 病理机制 | 蛋白错误折叠（视紫红质降解） | 溶酶体蓄积，RPE 细胞坏死 |
| 可逆性 | 大部分可逆 | 不可逆（停药后可能继续恶化） |
临床管理策略
如何应对？
1. 间歇给药 (Intermittent Dosing)： 避免连续给药。HSP90 抑制剂常采用“用药 2 天，停药 5 天”的方案，给视网膜细胞留出恢复 HSP90 功能和重新合成视紫红质的时间窗口。
2. 排除亲脂性： 在药物设计阶段，尽量减少药物通过血-视网膜屏障的能力（虽然这很难，因为抗脑瘤药物需要穿透血脑屏障，二者性质相似）。
3. ERG 监测： 在临床试验中，使用视网膜电图 (ERG) 监测杆体细胞的反应波幅，作为早期停药的指标。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zhou D, et al. (2013). The ocular safety profile of the HSP90 inhibitor AUY922: evidence from preclinical and clinical studies. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：详细研究了 HSP90 抑制剂导致的视网膜毒性机制，证实了其与视紫红质降解的直接联系，并提出了光照条件可能影响毒性的观点。
[2] Kalesnykas G, et al. (2016). Retinal toxicity of chemotherapeutic drugs. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics.
[点评]：系统综述，分类总结了各类化疗药物（包括烷化剂、HSP90抑制剂、MEK抑制剂）的眼部副作用。