17-DMAG

17-DMAG (Alvespimycin)

17-DMAG（Alvespimycin，17-二甲氨基乙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素）是一种半合成的苯醌安莎霉素类（Ansamycin）化合物，是 HSP90 的高效、水溶性抑制剂。作为格尔德霉素（Geldanamycin）的二代衍生物，17-DMAG 克服了母体化合物水溶性差和严重的肝毒性缺陷。它通过竞争性结合 HSP90 N 端的 ATP 结合位点，诱导多种致癌客户蛋白（如 AKT、HER2、Bcr-Abl、c-Kit 等）通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而在多种血液肿瘤和实体瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

17-DMAG

Potent Water-Soluble HSP90 Inhibitor

17-DMAG 分子结构

CAS 号	467214-20-6
分子式	$C_{32}H_{48}N_{4}O_{8}$
分子量	$616.75\ g/mol$
作用靶点	HSP90 (α/β)
水溶性	高（盐酸盐形式）
临床状态	Phase I/II

分子机制：分子伴侣功能的阻断

17-DMAG 通过精确干预 HSP90 伴侣循环（Chaperone Cycle）发挥抗肿瘤效应：

• ATP 口袋占据：17-DMAG 对 HSP90 N 端 ATP 口袋的亲和力（$K_d \approx 30\ nM$）远高于内源性 ATP，阻止了 ATP 的结合与水解。
• 客户蛋白去稳定化：由于 HSP90 无法进入“闭合”构象来完成蛋白质折叠，其监管的“客户蛋白”（如 AKT, HER2, c-Raf）会暴露其疏水结构域。
• 泛素-蛋白酶体降解：被去稳定化的蛋白会招募 CHIP 等 E3 泛素连接酶，被打上泛素标签后在 26S 蛋白酶体中降解。

临床研究数据汇总

<thead> </thead> <tbody> </tbody>

适应症	研究阶段	主要临床终点与观察项
急性髓系白血病 (AML)	Phase I/II	观察到外周血母细胞显著减少，伴随客户蛋白降解及代偿性 HSP70 表达上调。
晚期实体瘤 (口服给药)	Phase I	评估了最大耐受剂量 (MTD)。常见毒性包括疲劳、胃肠道反应及轻度肝酶升高。
去势抵抗性前列腺癌	Phase II	作为单药活性有限，目前研究重心转向联合放化疗方案。

治疗策略与协同效应

17-DMAG 目前主要的研发策略集中在联合用药以克服耐药性：
1. 克服热休克反应：联合 HSP70 抑制剂以阻断 17-DMAG 诱导的细胞代偿性存活信号。
2. 免疫检查点增敏：研究显示 17-DMAG 可通过重塑肿瘤微环境，降低 PD-L1 表达并增加肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强抗 PD-1 疗法的疗效。
3. 放疗增敏：通过以降解 DNA 损伤修复相关的客户蛋白（如 BRCA1/2）来提高放射治疗的杀伤率。

关键相关概念 (Key Concepts)

           ● Protein Homeostasis
           ● Chaperone Addiction
           ● 17-AAG (Tanespimycin)
           ● Proteasomal Degradation

参考文献

[1] [Academic Review] Neckers L, Workman P. (2012). Hsp90-targeted therapy: state of the art and future directions. Clinical Cancer Research. 18(1):64-76.

[2] Pacey S, et al. (2011). A phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (17-DMAG) given intravenously to patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research. 17(6):1561-70.

[3] Saitoh M, et al. (2002). 17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin) as a novel Hsp90 inhibitor with potent antitumor activity in vitro and in vivo. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.

17-DMAG · 知识图谱

           分子靶点
           代谢通路
           临床试验
           联合用药