Geldanamycin
Geldanamycin（格尔德霉素，简称 GA）是一种分离自吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）的苯醌安莎霉素类（Benzoquinone Ansamycin）抗生素。它是历史上发现的第一个特异性 HSP90 抑制剂。Geldanamycin 通过竞争性结合 HSP90 N 端的 ATP 结合口袋，阻断 ATP 的水解，从而破坏 HSP90 的伴侣循环，导致包括 HER2、Raf-1、p53 在内的多种致癌“客户蛋白”被泛素化降解。尽管因严重的肝毒性和极差的水溶性，Geldanamycin 原药从未进入临床应用，但它是研发后续类似物（如 17-AAG）的母体化合物，是癌症靶向治疗史上的里程碑分子。
分子机制：分子钳的“卡死”
Geldanamycin 是首个被阐明分子机制的 HSP90 抑制剂，其作用逻辑是“诱骗与锁定”：
- ATP 拟态 (ATP Mimicry)：
Geldanamycin 的安莎环结构在空间上折叠成一种特定的“C”形，完美楔入 HSP90 N 端的 ATP 结合口袋（Bergerat fold）。其亲和力远高于 ATP。 - 构象锁定 (Conformational Lock)：
正常的 HSP90 循环需要 ATP 结合来诱导二聚体闭合（Closed State），从而完成客户蛋白的折叠。Geldanamycin 占据口袋后，虽结合紧密，但无法诱导这种构象变化，将 HSP90 锁死在“开放构象”（Open State）。 - 泛素化降解：
处于“开放”状态的 HSP90 复合物被细胞识别为功能异常，从而招募 E3 泛素连接酶 CHIP。CHIP 给未折叠的客户蛋白（如 HER2）打上泛素标签，送往蛋白酶体降解。
成药障碍：为什么它失败了？
苯醌结构的诅咒
Geldanamycin 未能成为药物主要归因于其化学结构中的苯醌部分（Benzoquinone moiety）：
1. 肝毒性： 醌基团在体内极易参与氧化还原循环，产生大量活性氧（ROS），并与谷胱甘肽反应，导致严重的肝细胞损伤。
2. 不稳定性： 该结构对光和热敏感，且水溶性极差，难以制成适合静脉注射的制剂。
这促使科学家对其 17 位碳原子进行化学修饰，开发出了毒性较低的衍生物 17-AAG（坦螺旋霉素）。
科学史：意外的靶点
Geldanamycin 最初在 1970 年代被发现时，被认为是一种 Src 激酶抑制剂，因为它能逆转 Src 诱导的细胞转化。直到 1994 年，Whitesell 等人的研究才揭示了真相：它并不是直接抑制 Src 的激酶活性，而是通过结合 HSP90，导致 Src 蛋白本身被降解。这一发现是药理学史上的经典案例，确立了“通过抑制伴侣来降解客户”的全新治疗策略。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Whitesell L, et al. (1994). Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins. PNAS.
[点评]：里程碑式文献，首次阐明 Geldanamycin 的真实靶点是 HSP90，而非 Src 激酶本身。
[2] Stebbins CE, et al. (1997). Crystal structure of an Hsp90–geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell.
[点评]：解析了 Geldanamycin 与 HSP90 N 端结构域结合的共晶结构，揭示了其 ATP 竞争性结合的分子基础。
[3] Supko JG, et al. (1995). Preclinical pharmacology of the ansamycin antibiotic geldanamycin. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：详细记录了 Geldanamycin 的临床前药理数据，包括其显著的肝毒性，为后续衍生物的开发提供了依据。