Omomyc
Omomyc 是一种由人工设计的、具有显性负性（Dominant-Negative）功能的 Myc 抑制性微蛋白（Mini-protein）。它基于 Myc 的 bHLH-LZ 结构域设计，但引入了 4 个关键的氨基酸点突变。这些突变改变了其二聚化特性，使其能够与内源性的 Myc 和 Max 形成极其稳定的异二聚体，但这些复合物无法正确结合 DNA E-box 序列。Omomyc 最初作为一个基因工程工具在转基因小鼠模型中证明了“抑制 Myc 可以治愈癌症且副作用可逆”，推翻了 Myc 靶向治疗的安全性顾虑。目前，其改进版多肽药物 OMO-103 已进入临床试验，成为首个直接靶向 Myc 的广谱抗癌蛋白药物。
分子设计：改变二聚化规则
Myc 发挥功能必须与 Max 形成异二聚体。Omomyc 的设计巧妙地利用了这一特性，通过在亮氨酸拉链（LZ）区域引入 4 个特定的点突变，从根本上改变了二聚化的热力学偏好：
- 超级磁铁效应：
Omomyc 既能结合 Myc 也能结合 Max，且亲和力极高。
• Omomyc/Myc 异二聚体： 这种结合阻止了 Myc 与内源性 Max 结合。由于 Omomyc 干扰了 DNA 结合面，该复合物无法激活转录。
• Omomyc/Max 异二聚体： 这种结合耗尽了细胞内可用的 Max 库，进一步让 Myc 变成“光杆司令”。
• Omomyc/Omomyc 同二聚体： 能够微弱结合 E-box，占据位点但不激活转录，起到竞争性抑制作用。 - 网络级抑制：
Omomyc 不仅仅是阻断一个分子，而是瘫痪了整个 Myc 转录网络（Transcriptional Network），导致下游促生长和代谢基因（如核糖体蛋白、糖酵解酶）的表达迅速关闭。
历史突破：打破“不可成药”神话
安全性的里程碑验证
几十年来，科学界普遍认为 Myc 是“必需基因”，全身抑制 Myc 会导致严重的、致死性的正常组织毒性（如肠道、皮肤、骨髓衰竭）。
Laura Soucek 团队利用 Omomyc 转基因小鼠（Omomyc switchable mice）进行的研究彻底颠覆了这一观点。实验显示，全身性表达 Omomyc 虽然会导致正常增殖组织（皮肤、肠道）出现可逆的增殖停滞（Hypoplasia）和轻度萎缩，但小鼠依然健康存活，且一旦停止给药，组织完全恢复。
相反，肿瘤细胞对 Myc 抑制表现出极度的敏感性（Oncogene Addiction），发生不可逆的崩溃和死亡。这就确立了 Myc 抑制剂具有极佳的治疗窗口（Therapeutic Window）。
从基因到药物：OMO-103 的诞生
将 Omomyc 从基因工具转化为药物面临巨大挑战：如何将一个 90 个氨基酸的蛋白送入细胞核？
- 自穿透能力 (Intrinsic CPP)：
研究意外发现，Omomyc 蛋白本身就具有类似细胞穿透肽（CPP）的特性。它能通过干扰细胞膜并利用内吞途径进入细胞，并迅速定位到细胞核。这一发现使得直接使用纯化的 Omomyc 蛋白（即 OMO-103）作为静脉注射药物成为可能，无需复杂的载体。 - 临床试验：
OMO-103 已经在 I 期临床试验中显示出良好的安全性，并在胰腺癌、结直肠癌等难治性实体瘤患者中观察到了疾病稳定甚至缩小的迹象。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Soucek L, et al. (1998). Design and properties of a Myc derivative that efficiently homodimerizes. Oncogene.
[点评]：Omomyc 的诞生之作，详细描述了通过改变 4 个氨基酸来设计这一显性负性蛋白的分子基础。
[2] Soucek L, et al. (2008). Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature.
[点评]：具有里程碑意义的研究。利用 Omomyc 转基因小鼠证明了全身性 Myc 抑制具有极好的抗癌效果且副作用可控，打破了“不可成药”的魔咒。
[3] Garralda E, et al. (2024). A Phase I dose-escalation study of the MYC inhibitor OMO-103 in patients with advanced solid tumors. Nature Medicine.
[点评]：最新的临床数据，也是首个直接靶向 Myc 的药物在人体中的试验结果，证实了 OMO-103 的安全性及药代动力学特征。