阴性选择
阴性选择（Negative Selection），又称克隆清除（Clonal Deletion），是免疫系统发育过程中建立中枢耐受的关键检查机制。该过程主要发生在中枢淋巴器官（T 细胞在胸腺，B 细胞在骨髓）。其核心原则是“清除异己”的反面——“清除反叛者”：当发育中的淋巴细胞通过其抗原受体（TCR 或 BCR）与自身的 MHC/抗原肽复合物发生高亲和力结合时，细胞会接收到强烈的死亡信号，通过 Bim 介导的内源性凋亡途径“自杀”。这一机制确保了成熟的免疫细胞不会攻击自身的组织器官，防止自身免疫病的发生。
核心机制：亲和力决定生死
免疫细胞的发育遵循残酷的“金发姑娘原则”（Goldilocks Principle），TCR 与 MHC-自肽复合物的结合强度决定了 T 细胞的命运：
- 亲和力过低（无视）：
细胞无法接收生存信号，发生“被忽视死亡”（Death by neglect）。这是阳性选择失败的结果。 - 亲和力适中（存活）：
刚好能识别 MHC 但不强烈反应。细胞获得生存信号，发育为成熟的 Naive T 细胞。这是阳性选择成功。 - 亲和力过高（处决）：
细胞被判定为“危险分子”（潜在的自身反应性细胞）。强烈的 TCR 信号触发 Bim 的转录和激活，诱导线粒体凋亡。这就是阴性选择。
AIRE：胸腺里的“世界博览会”
如何筛选针对胰腺或大脑的 T 细胞？
T 细胞在胸腺发育，但必须学会不攻击全身各处的组织。胸腺髓质上皮细胞 (mTECs) 表达一种神奇的转录调节因子 AIRE (Autoimmune Regulator)。AIRE 能强行开启成千上万个本应只在特定外周组织（如胰岛素-胰腺、髓鞘碱性蛋白-大脑）表达的基因。
[Image:AIRE_promotes_tissue_specific_antigen_expression]
这使得胸腺变成了一个“自身抗原博物馆”。如果一个 T 细胞在这里攻击了“胰岛素”，它就会当场被处决，从而预防了未来的 1 型糖尿病。
凋亡执行者：Bim 的决定性作用
在阴性选择中，死亡信号的传导高度依赖于 BH3-only 蛋白 Bim：
- 高强度 TCR 信号： 导致胞内钙离子激增，激活 Calcineurin-NFAT 通路，通过转录因子 Nur77 强烈上调 Bim 的表达。
- Bim 的致命一击： 累积的 Bim 中和所有的抗凋亡蛋白（Bcl-2, Mcl-1），并直接激活 Bax/Bak，导致线粒体穿孔和细胞凋亡。
证据： Bim 敲除小鼠（Bcl2l11-/-）无法有效清除自身反应性 T 细胞，导致发生致命的系统性红斑狼疮（SLE）样自身免疫病。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kappler JW, Roehm N, Marrack P. (1987). T cell tolerance by clonal elimination in the thymus. Cell.
[点评]：免疫学史上的里程碑文献，首次通过实验证实了“克隆清除”（即阴性选择）是建立 T 细胞自身耐受的主要机制。
[2] Anderson MS, et al. (2002). Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science.
[点评]：揭示了 AIRE 基因在胸腺中表达外周组织抗原（Promiscuous Gene Expression）的关键作用，解开了“胸腺如何知道胰脏长什么样”的谜题。
[3] Bouillet P, et al. (2002). BH3-only Bcl-2 family member Bim is required for apoptosis of autoreactive thymocytes. Nature.
[点评]：确立了 Bim 是阴性选择中不可或缺的凋亡执行者，Bim 缺陷直接导致自身耐受崩溃。