Bim
Bim（Bcl-2 Interacting Mediator of cell death），由基因 BCL2L11 编码，是 Bcl-2 家族中杀伤力最强的 BH3-only 促凋亡蛋白之一。Bim 被称为细胞凋亡的“广谱处刑者”，它不仅能结合并中和所有主要的抗凋亡蛋白（Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1），还能直接结合并激活效应蛋白 Bax 和 Bak，直接触发线粒体外膜通透性（MOMP）。Bim 在失巢凋亡（Anoikis）、T 细胞阴性选择以及对靶向药物（如 EGFR 抑制剂）的响应中起决定性作用。其活性受到转录（FOXO3a）、可变剪接及磷酸化（ERK 通路）的多重严密调控。
分子机制：被囚禁的杀手
Bim 的活性调控极其精妙，主要通过剪接和细胞定位来实现：
[Image:Bim_sequestration_cytoskeleton_release_mechanism]
- BimEL 和 BimL (被囚禁)：
这两种较长的异构体含有一个 DLC1 结合域。在健康细胞中，它们结合动力蛋白轻链（DLC1/LC8），被“锁”在微管细胞骨架上，无法到达线粒体。当细胞受到应激（如紫杉醇破坏微管）时，它们被释放并转移至线粒体膜。 - BimS (自由杀手)：
最短的异构体 BimS 缺失 DLC1 结合域。因此，它不受细胞骨架束缚，一经合成便直接定位至线粒体，具有极强的细胞毒性。通常细胞通过严密的转录控制使其维持在极低水平。 - 直接激活 (Direct Activation)：
Bim 是为数不多的“激活型”BH3-only 蛋白（另一个是 Bid/tBid）。它不仅能像 Bad 或 Noxa 那样通过结合抗凋亡蛋白来释放其他促凋亡因子，还能直接结合 Bax 和 Bak，触发其构象改变和寡聚化，直接打孔线粒体。
磷酸化开关：生存与死亡的抉择
ERK 通路的抑制作用
生长因子信号（MAPK/ERK 通路）是细胞存活的关键。激活的 ERK1/2 会磷酸化 BimEL 的 Ser69 位点。这一磷酸化标记使得 BimEL 被 E3 连接酶（Beta-TrCP）识别并泛素化降解。
临床推论： 使用 EGFR 抑制剂或 BRAF 抑制剂阻断 MAPK 通路，会导致 Bim 去磷酸化并稳定积累，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
临床转化：靶向治疗的晴雨表
| 疾病/药物 | 机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| EGFR 突变肺癌 | 奥希替尼 抑制 ERK -> Bim 积累 -> 凋亡。 | Bim 的诱导水平直接决定疗效。Bim 低表达提示耐药。 |
| Bim 缺失多态性 | BCL2L11 基因内含子缺失导致产生缺乏 BH3 域的无功能异构体。 | 在东亚人群中常见（~12%），携带者对 TKI 治疗反应较差（PFS 缩短）。 |
| 自身免疫病 | Bim 负责清除自身反应性 T/B 细胞。 | Bim 缺陷小鼠发生系统性红斑狼疮（SLE）样疾病。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] O'Connor L, et al. (1998). Bim: a novel member of the Bcl-2 family that promotes apoptosis. EMBO Journal.
[点评]：历史性文献，首次克隆并描述了 Bim，确立了其作为最强效 BH3-only 蛋白的地位。
[2] Puthalakath H, et al. (1999). The proapoptotic activity of the Bcl-2 family member Bim is regulated by interaction with the dynein motor complex. Molecular Cell.
[点评]：揭示了 BimEL/L 被微管骨架“囚禁”的独特调控机制，解释了细胞如何防止意外凋亡。
[3] Cragg MS, et al. (2007). Gefitinib-induced killing of NSCLC cell lines... requires Bim and can be blocked by Bcl-2. PLoS Medicine.
[点评]：确立了 Bim 是 EGFR-TKI 治疗肺癌产生疗效的关键执行者，连接了靶向治疗与凋亡机制。