MCL1
MCL1（Myeloid Cell Leukemia 1）是位于人类染色体 1q21.2 的关键抗凋亡基因，编码 Bcl-2 家族成员 Mcl-1。MCL1 基因最初从分化的骨髓白血病细胞中被鉴定出来，其表达受到极其精细的多层级调控（转录、剪接、翻译及翻译后修饰）。与 BCL2 不同，MCL1 具有独特的短半衰期特征，使其成为细胞应对环境压力（如细胞因子撤除、缺氧）的“急救开关”。在遗传学上，MCL1 是人类癌症中扩增频率最高的基因之一（Amplicon 1q21），尤其在乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤中，其高拷贝数直接驱动了化疗耐药和复发。
遗传学特征：扩增与剪接
MCL1 基因的表达水平在转录、剪接和翻译后等多个层面受到严格控制，这是其作为“短寿命”生存因子的生物学基础：
- 1q21.2 扩增子 (The 1q21.2 Amplicon)：
在超过 10% 的人类癌症中观察到 MCL1 基因的局灶性扩增。特别是在乳腺癌（~13%）、肺腺癌（~9%）和多发性骨髓瘤中，MCL1 拷贝数的增加直接导致了抗凋亡蛋白的过量积累，这是这些肿瘤对化疗产生原发性耐药的主要原因。 - 可变剪接 (Alternative Splicing)：
类似于 BCL2L1 (Bcl-x)，MCL1 也存在功能相反的剪接异构体。
• MCL1L (Long)： 包含所有 3 个外显子，具有完整的 BH1-3 结构域，发挥抗凋亡功能。
• MCL1S (Short)： 由于外显子 2 的跳跃，仅保留 BH3 结构域，功能类似于促凋亡的 BH3-only 蛋白，能结合并抑制 MCL1L。
翻译控制：弱 mRNA 的代表
Mnk-eIF4E 轴的下游
MCL1 的 mRNA 具有较长且富含 GC 的 5' 非翻译区（5' UTR），这使其属于翻译效率较低的“弱 mRNA”。其翻译高度依赖于 eIF4E 的活性。因此，Mnk1/Mnk2 抑制剂（如 Tomivosertib）能通过阻断 eIF4E 磷酸化，特异性下调 MCL1 的蛋白水平，而对管家基因影响较小。
临床转化：攻克耐药性
| 策略 | 代表药物 | 机制逻辑 |
|---|---|---|
| 直接抑制 | S63845, AMG-176 | 小分子 BH3 模拟物，高亲和力结合 MCL1 疏水槽，释放 Bim。 |
| 转录抑制 | CDK9抑制剂 (Dinaciclib) | MCL1 的 mRNA 半衰期也很短，阻断转录可迅速耗竭蛋白库。 |
| 翻译抑制 | Tomivosertib (eFT508) | 阻断 Mnk1/2 激酶，切断 MCL1 的蛋白合成来源。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kozopas KM, et al. (1993). MCL1, a gene expressed in programmed myeloid cell differentiation, has sequence similarity to BCL2. PNAS.
[点评]：历史性发现，从 ML-1 细胞系分化过程中克隆了该基因，并命名为 Myeloid Cell Leukemia 1。
[2] Beroukhim R, et al. (2010). The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature.
[点评]：大规模基因组学研究，确认了 MCL1 所在的 1q21.2 区域是人类癌症中最显著的扩增峰之一。
[3] Wei G, et al. (2012). Chemical genomics identifies small-molecule MCL1 repressors and BCL-xL as a predictor of MCL1 dependency. Cancer Cell.
[点评]：揭示了 MCL1 与 Bcl-xL 的互补致死关系，为双重抑制策略提供了理论基础。