Mnk1
Mnk1（MAPK Interacting Serine/Threonine Kinase 1），由基因 MKNK1 编码，是真核细胞翻译起始调控网络中的关键效应激酶。作为 CaMK 激酶家族的一员，Mnk1 的独特之处在于它是 ERK 和 p38 MAPK 通路的直接下游底物。与“组成型活性”的姐妹激酶 Mnk2 不同，Mnk1 具有高度的诱导性（Inducibility）：在静息细胞中活性较低，但在生长因子、细胞因子或应激刺激下迅速被激活。Mnk1 的核心功能是结合支架蛋白 eIF4G 并磷酸化 eIF4E (Ser209)，从而特异性上调促癌基因（如 c-Myc, Cyclin D1）及促转移因子（如 Snail）的 mRNA 翻译效率。
分子机制：信号的汇聚点
Mnk1 是连接上游信号通路与下游翻译机器的桥梁。其激活需要两个关键步骤的协同：
[Image:MAPK_Mnk1_eIF4E_signaling_pathway]
- 空间招募 (Recruitment)：
Mnk1 N 端含有一个特殊的结合模体，使其能紧密结合翻译支架蛋白 eIF4G。这使得 Mnk1 被“拉”到了底物 eIF4E 的旁边。破坏 Mnk1 与 eIF4G 的结合会完全消除其对 eIF4E 的磷酸化能力。 - 双重磷酸化激活 (Dual Activation)：
Mnk1 的激酶活性严格依赖于上游 ERK (响应生长因子) 或 p38 MAPK (响应应激/UV) 对其 T-loop 区域（Thr197/202）的磷酸化。这使得 Mnk1 能够整合有丝分裂原和应激信号，微调蛋白质合成。
Mnk1 与 Mnk2：分工与协作
诱导型 vs. 组成型
尽管两者底物相同，但生物学行为迥异。Mnk2 负责维持 eIF4E 的基础磷酸化水平，而 Mnk1 负责在应激条件下迅速提升磷酸化水平。
| 特征 | Mnk1 | Mnk2 (特别是 Mnk2b) |
|---|---|---|
| 活性状态 | 低基础活性，高度诱导型。 | 高基础活性，组成型活跃。 |
| MAPK 结合 | 结合紧密，解离慢。 | Mnk2b 缺失结合域，逃逸调控。 |
| 主要功能 | 细胞因子产生、急性应激反应、转移。 | 维持基础稳态、促进肿瘤生长。 |
肿瘤生物学：转移的推手
- 上皮-间质转化 (EMT)：
Mnk1 在促进肿瘤转移中扮演特定角色。它通过 eIF4E 磷酸化，特异性增加转录因子 Snail 和 MMP-3 的翻译。Snail 是 EMT 的关键诱导者，能下调 E-cadherin，使癌细胞获得迁移能力。 - 炎症相关癌症：
Mnk1 调节 TNF-α 等促炎因子的生物合成。在慢性炎症诱导的肿瘤微环境中，Mnk1 的激活形成了一个正反馈回路，促进肿瘤进展。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Waskiewicz AJ, et al. (1997). Mitogen-activated protein kinases activate the serine/threonine kinases Mnk1 and Mnk2. EMBO Journal.
[点评]：发现 Mnk1/2 的奠基性论文，确立了其作为 ERK 和 p38 下游激酶的地位以及与 eIF4E 磷酸化的直接联系。
[2] Pyronnet S, et al. (1999). Human eukaryotic translation initiation factor 4G (eIF4G) recruits mnk1 to phosphorylate eIF4E. EMBO Journal.
[点评]：揭示了 Mnk1 必须通过 eIF4G 支架蛋白招募才能发挥功能的空间机制，是理解 eIF4F 复合物调控的关键。
[3] Robichaud N, et al. (2015). Translational control in the tumor microenvironment promotes lung metastasis: Phosphorylation of eIF4E in neutrophils. PNAS.
[点评]：证明了 Mnk1/2 介导的 eIF4E 磷酸化在促进乳腺癌肺转移中的关键作用，且不仅限于肿瘤细胞本身，还涉及微环境中的中性粒细胞。