MKNK2
MKNK2（MAPK Interacting Serine/Threonine Kinase 2）是编码 Mnk2 激酶的基因，属于 CaMK 激酶家族。Mnk2 位于 RAS/MAPK 信号通路的末端，其唯一的、也是最关键的生理功能是磷酸化真核翻译起始因子 eIF4E 的 Ser209 位点，从而调控特定 mRNA 的帽依赖性翻译。MKNK2 是可变剪接调控肿瘤生物学的经典范例：在正常细胞中，它主要表达具有抑癌活性的长型异构体 Mnk2a；而在肿瘤（如肺癌、结直肠癌）中，剪接因子 SRSF1 的上调促使其发生剪接转换，生成缺乏 MAPK 结合域但具有致癌活性的短型异构体 Mnk2b。这种“异构体转换”直接驱动了 Ras 诱导的细胞转化和耐药。
双面激酶：SRSF1 操纵的开关
MKNK2 基因是理解“剪接如何改变功能”的绝佳案例。它含有两个互斥的末端外显子（Exon 13 和 Exon 14），其选择决定了 Mnk2 蛋白的 C 端结构：
[Image:MKNK2_splicing_isoforms_mechanism_SRSF1]
- Mnk2a (抑癌型)：
包含 Exon 13。这赋予了蛋白一个 C 端的 MAPK 结合域。Mnk2a 虽然具有较高的基础激酶活性，但它能结合 p38 MAPK，这种结合在应激条件下实际上限制了 Ras 的转化能力，并诱导特定类型的细胞抑制信号。 - Mnk2b (致癌型)：
由 SRSF1 促进生成。SRSF1 结合在前体 mRNA 上，促使跳过 Exon 13 而包含 Exon 14。生成的 Mnk2b 缺失 MAPK 结合域，因此逃脱了 MAPK 通路的负反馈调控，维持持续的高活性，强效磷酸化 eIF4E，驱动 oncogenic translation。 - 临床关联：
Mnk2a 在正常组织中主要表达，而 Mnk2b 在肺癌、乳腺癌和结肠癌中显著上调。SRSF1 的过表达是这一转换的直接驱动力。
功能核心：eIF4E 磷酸化
非必需但致命 (Non-essential but Deadly)
敲除 Mnk1/2 的小鼠发育完全正常，说明 eIF4E 的磷酸化对基础生命活动并非必需。然而，Mnk1/2 敲除小鼠对肿瘤发生具有极强的抵抗力。这是因为 eIF4E 磷酸化特异性地促进了一组“弱 mRNA”（含有高度结构化 5' UTR 的 mRNA，如 c-Myc, VEGF, Cyclin D1, Mcl-1）的翻译。抑制 Mnk2 就是切断肿瘤的这些关键补给线。
临床转化：免疫治疗的好搭档
| 药物名称 | 靶点 | 临床机制 |
|---|---|---|
| Tomivosertib (eFT508) | Mnk1 和 Mnk2 (高选择性) | 下调 PD-L1 的蛋白翻译（PD-L1 是 Mnk 的敏感底物）。与 PD-1/L1 抗体联用可增强 T 细胞杀伤。 |
| Cercosporamide | Mnk2 (较 Mnk1 优先) | 天然抗真菌产物，具有强效的 Mnk2 抑制活性，用于实验室研究。 |
| Merestinib | 多靶点 (含 Mnk1/2) | 主要作为 MET 抑制剂开发，但其抗 Mnk 活性有助于克服耐药。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Karni R, et al. (2007). The gene encoding the splicing factor SF2/ASF is a proto-oncogene. Nature Structural & Molecular Biology.
[点评]：经典文献，首次发现了 SRSF1 调控 MKNK2 剪接（Mnk2a -> Mnk2b）是 SRSF1 致癌功能的关键机制。
[2] Ueda T, et al. (2004). Mnk2 and Mnk1 are essential for constitutive and inducible phosphorylation of eukaryotic initiation factor 4E but not for cell growth or development. Molecular and Cellular Biology.
[点评]：利用敲除小鼠证明了 Mnk1/2 对正常发育不是必需的，为开发低毒性的 Mnk 抑制剂提供了理论安全基石。
[3] Xu Y, et al. (2019). Translation control of the immune checkpoint PD-L1 via eIF4E phosphorylation. Nature Medicine.
[点评]：揭示了 Mnk1/2 抑制剂（eFT508）的新用途——通过阻断 PD-L1 的翻译来增强肿瘤免疫治疗的效果，推动了临床试验。