白桦脂酸
白桦脂酸（Betulinic Acid, BA）是一种天然存在的五环三萜类化合物，最初提取自白桦树（Betula alba）的树皮。与传统的化疗药物（通过损伤 DNA 杀伤细胞）不同，白桦脂酸被定义为一种直接的“线粒体靶向剂”。它能直接触发线粒体外膜通透性（MOMP），释放细胞色素 c，从而诱导癌细胞凋亡。这一过程完全不依赖于 p53 或 CD95（Fas）受体，使其对化疗耐药的肿瘤（如 p53 突变的肿瘤）依然有效。此外，BA 还是转录因子 SP1 的强效抑制剂，通过促进 SP1 降解来阻断肿瘤血管生成。
线粒体刺客：绕过 p53 防线
白桦脂酸最引人注目的特性是其独特的促凋亡机制，这使其能杀伤对传统化疗耐药的肿瘤：
- 直接靶向线粒体：
BA 直接作用于线粒体，诱导线粒体通透性转换孔（PTP）开放或直接破坏外膜完整性。这导致致死因子（细胞色素 c、AIF、Smac）从线粒体释放到胞质。 - p53 独立性：
大多数化疗药（如阿霉素）依赖 DNA 损伤引发的 p53 信号来启动凋亡。然而，超过 50% 的肿瘤存在 p53 突变。BA 的杀伤作用完全不经过 p53，也不需要死亡受体（CD95）参与，因此对 p53 突变型肿瘤同样高效。
SP1 降解剂：切断血管生成
机制上的突破
与光辉霉素（竞争性结合 DNA）不同，白桦脂酸通过促进转录因子 SP1 的泛素-蛋白酶体降解来抑制其功能。这种作用极其迅速，导致 SP1 下游的促生存基因（如 VEGF, Survivin, Cyclin D1）表达水平急剧下降，从而抑制肿瘤生长和血管生成。
临床潜力：黑色素瘤与 HIV
| 领域 | 独特优势 | 当前状态 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | BA 在微酸性环境（肿瘤微环境）中活性更强；对黑色素瘤细胞具有极高的特异性杀伤力。 | 局限于局部给药或纳米制剂（因溶解度差）。 |
| 抗 HIV | 衍生物 Bevirimat 是一种“成熟抑制剂”，阻断病毒衣壳蛋白的最后切割步骤。 | II 期临床（概念验证成功，但在寻找更好衍生物）。 |
| 神经母细胞瘤 | 联合 长春新碱 或 TRAIL 可克服耐药性。 | 临床前研究。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Pisha E, et al. (1995). Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis. Nature Medicine.
[点评]：历史性文献，首次报道了白桦脂酸对黑色素瘤的特异性杀伤作用，使其成为明星分子。
[2] Fulda S, et al. (1997). Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors. Cancer Research.
[点评]：Simone Fulda 团队的经典研究，确立了其不依赖 p53 和 CD95 的线粒体凋亡机制。
[3] Chintharlapalli S, et al. (2007). Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors. Cancer Research.
[点评]：首次详细揭示了白桦脂酸通过降解 SP1 来抑制肿瘤生长的分子机制。