放疗增敏
放疗增敏（Radiosensitization）是指利用化学、药理学或物理学制剂（即放疗增敏剂），使肿瘤细胞对电离辐射（Ionizing Radiation, IR）的敏感性显著增加的过程。其核心目标是提高治疗增益比（Therapeutic Ratio），即在不增加或仅轻微增加正常组织毒性的前提下，通过协同作用大幅提升射线对肿瘤的局部控制率。经典的增敏机制包括基于“氧固定假说”的乏氧改善、基于顺铂等化疗药的 DNA 损伤协同，以及最新的靶向DNA损伤修复（DDR）通路（如 DNA-PK、ATR 抑制剂）的分子增敏策略。
三大核心机制：如何让放疗更强？
放疗主要通过诱导 DNA 双链断裂 (DSB) 来杀死细胞。增敏剂的作用就是让这些断裂“无法修复”或“更加致命”：
- 1. 阻断 DNA 修复 (DDR Inhibition)：
这是目前最热门的策略。放疗产生 DSB 后，癌细胞会启动 NHEJ 或 HR 通路进行修复。
策略： 使用 Peposertib (DNA-PKi) 或 PARPi 阻断修复酶，将“亚致死性损伤”转化为“致死性损伤”。 - 2. 细胞周期同步化 (Cell Cycle Synchronization)：
细胞在 G2/M 期对射线最敏感，在 S 期最耐受。
策略： 紫杉醇 可将细胞阻滞在 G2/M 期，从而让放疗“一击必杀”。反之，ATRi 消除 G2 检查点，迫使未修复损伤的细胞提前进入有丝分裂（有丝分裂灾难）。 - 3. 氧固定效应 (Oxygen Fixation)：
射线产生的自由基需要氧气来“固定”在 DNA 上造成永久损伤。乏氧 是放疗耐药的主因。
策略： 硝基咪唑类药物（亲电子复合物）模拟氧气的作用，或通过血管正常化改善肿瘤供氧。
增敏剂的迭代：从化疗到靶向
同步放化疗 (CCRT) 的基石
目前临床标准治疗（如鼻咽癌、宫颈癌、局部晚期肺癌）主要依赖“细胞毒化疗药”作为增敏剂。
| 类别 | 代表药物 | 增敏原理 |
|---|---|---|
| 铂类化疗 | 顺铂, 卡铂 | 形成 DNA 加合物，干扰修复，与射线产生超加成效应。 |
| 抗代谢药 | 5-FU, 吉西他滨 | 消耗 dNTPs，抑制 DNA 合成与修复；使细胞同步化。 |
| DDR 靶向药 | Peposertib, ATRi | 直接阻断 DSB 修复 (NHEJ/HR)，极强增敏，是目前研发前沿。 |
| 高原子序数材料 | 金纳米粒子 (GNP) | 物理增敏。增加光电效应和俄歇电子产生，提升局部剂量沉积。 |
临床价值：器官保留与局部控制
- 器官保留 (Organ Preservation)：
在喉癌、肛管癌中，放化疗（利用增敏效应）可以达到与手术切除相似的治愈率，但保留了发声和排便功能，极大提高了生活质量。 - 免疫协同 (Abscopal Effect)：
现代观点认为，放疗增敏剂不仅要增加细胞杀伤，还要促进免疫原性细胞死亡 (ICD)。例如 DNA-PK 抑制剂联合放疗，可激活 cGAS-STING 通路，触发全身性的抗肿瘤免疫效应（远隔效应）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hall EJ, Giaccia AJ. (2018). Radiobiology for the Radiologist. Lippincott Williams & Wilkins.
[点评]：放射生物学的圣经级教材，详细阐述了 5R 理论及化学修饰剂（增敏剂）的生物学基础。
[2] Moding EJ, et al. (2013). Strategies for enhancing the efficacy of radiotherapy with targeted agents. Journal of the National Cancer Institute.
[点评]：系统综述了从 EGFR 抑制剂到 DDR 抑制剂等靶向药物作为放疗增敏剂的机制与临床转化挑战。
[3] Zenke FT, et al. (2020). Pharmacologic Inhibitor of DNA-PK, M3814, Potentiates Radiotherapy and Chemotherapy. Clinical Cancer Research.
[点评]：证实了 Peposertib 是一种强效的放疗增敏剂，能够完全阻断放疗诱导的 DNA 双链断裂修复，是新一代增敏策略的代表。