NRF2
NRF2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2），其编码基因为 NFE2L2，是细胞内维持氧化还原平衡（Redox Balance）的“总开关”转录因子。它统领着超过 250 种下游基因的表达，涵盖抗氧化、药物解毒、代谢重编程及药物外排等功能。在肿瘤学中，NRF2 具有著名的“双刃剑”效应：在肿瘤发生早期，它清除致癌活性氧（ROS），起到防癌作用；但在肿瘤确立后，癌细胞（特别是肺鳞癌）通过 KEAP1 失活或 NFE2L2 突变持续激活 NRF2，以此构筑强大的“化学防护盾”，导致对化疗、放疗及免疫治疗产生顽固的广谱耐药。
分子机制：细胞的防御中枢
NRF2 的活性受到精密的“开启-关闭”机制调控，这一机制在癌细胞中常被永久性破坏：
- 正常状态（泛素化降解）：
NRF2 结合于胞浆蛋白 KEAP1 上。KEAP1 招募 E3 连接酶 CUL3，不断给 NRF2 打上泛素标签，使其被蛋白酶体快速降解。半衰期极短（< 20分钟）。 - 应激/突变状态（核转位）：
当遭遇氧化应激（ROS 攻击 KEAP1 的半胱氨酸）或发生 KEAP1/NFE2L2 突变时，KEAP1 构象改变释放 NRF2。NRF2 逃逸降解，进入细胞核，与 sMAF 蛋白形成二聚体，识别并结合 DNA 上的 ARE (抗氧化反应元件)。 - 下游效应（四大防御网）：
① 抗氧化： 增加谷胱甘肽合成（GCLC/GCLM）、清除 ROS（HO-1, TXNRD1）。
② 解毒： 促进毒物结合排出（NQO1, GSTs）。
③ 药物外排： 上调 ABC 转运蛋白（MDR1, MRPs），将化疗药泵出细胞。
④ 代谢重编程： 促进谷氨酰胺代谢和戊糖磷酸途径，为肿瘤生长提供原料。
临床悖论：好分子的“黑化”
The Dark Side of NRF2
在正常细胞中，NRF2 是预防癌症的“守护者”（防止 DNA 氧化损伤）；但在已形成的肿瘤中，它异化为帮助癌细胞抵抗治疗的“帮凶”。
[Image:NRF2_dual_role_cancer_progression]
| 临床维度 | NRF2 高表达/突变的影响 |
|---|---|
| 化疗耐药 | 通过谷胱甘肽中和铂类药物；通过 MDR1 泵出紫杉醇。 |
| 放疗耐药 | 快速清除放疗诱导的致死性 ROS，修复 DNA 损伤。 |
| 免疫治疗 | 常与 STK11 共突变，形成“免疫沙漠”（Immune Desert），对 PD-1 抗体不敏感。 |
| 代谢特征 | 谷氨酰胺成瘾 (Glutamine Addiction)。极度依赖谷氨酰胺来合成谷胱甘肽。 |
靶向策略：攻破“铁布衫”
- 直接抑制（难点）：
NRF2 结构缺乏明显的小分子结合口袋，目前尚无获批的直接抑制剂。 - 合成致死（Synthetic Lethality）：
利用其“谷氨酰胺成瘾”的弱点。
药物： Telaglenastat (CB-839，谷氨酰胺酶抑制剂) 正在临床试验中，旨在切断其能量和抗氧化原料的供应。 - 通路串扰（Crosstalk）：
NRF2 活性依赖 mTOR 通路的支持。
药物： TAK-228 (Sapanisertib，mTORC1/2 抑制剂) 在 NRF2 突变的肺鳞癌中显示出特异性疗效。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Rojo de la Vega M, et al. (2018). NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell.
[点评]：权威综述，系统阐述了 NRF2 如何通过调控代谢及抗氧化网络来促进肿瘤的发生发展及耐药。
[2] Shibata T, et al. (2008). Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy. PNAS.
[点评]：首次在肺癌中发现 NFE2L2 基因的体细胞突变，揭示了 NRF2 逃避 KEAP1 降解的分子机制。
[3] Sayin VI, et al. (2017). Activation of the NRF2 antioxidant program generates an imbalance in cellular metabolism and renders cancer cells dependent on glutamine. eLife.
[点评]：揭示了 NRF2 激活导致的“谷氨酰胺成瘾”代谢特征，为使用谷氨酰胺酶抑制剂治疗 NRF2 高表达肿瘤提供了理论基础。