CUL3
CUL3（Cullin 3）是 Cullin 家族成员之一，作为分子“骨架”蛋白，与环指蛋白 RBX1 和含有 BTB 结构域的接头蛋白（如 KEAP1）共同组装成多亚基 E3 泛素连接酶复合物（CRL3）。该复合物的主要功能是给特定的底物蛋白打上“泛素标签”，使其进入蛋白酶体进行降解。在肿瘤学领域，CUL3 最著名的功能是作为 KEAP1 的直接结合伙伴，共同调控抗氧化转录因子 NRF2 的稳定性。CUL3 基因的功能缺失性突变（Loss-of-function）会导致 NRF2 无法被正常降解，从而在非小细胞肺癌（尤其是肺鳞癌）中引发严重的化疗耐药和氧化应激保护。
分子机制：精密的“分子捕兽夹”
CUL3 本身不具备催化活性，它更像是一个模块化的插座，通过组装不同的零件来发挥作用：
- C端 (RBX1结合区)：
结合 RING 指蛋白 RBX1，RBX1 负责招募携带泛素的 E2 酶（泛素供体）。 - N端 (BTB结合区)：
这是 CUL3 的独特之处。它专门结合含有 BTB结构域 的接头蛋白（如 KEAP1, KLHLs）。这些 BTB 蛋白的一端连着 CUL3，另一端（如 Kelch 结构域）负责特异性地“抓住”底物（如 NRF2）。 - 工作流程：
KEAP1 捕获 NRF2 -> CUL3 提供支架 -> RBX1 招募 E2 -> 泛素转移至 NRF2 -> NRF2 被送往蛋白酶体降解。
CUL3 在肿瘤中的双重角色
NRF2 通路的第三个关键点
在肺癌研究中，我们常关注 KEAP1 和 NFE2L2 突变。实际上，CUL3 突变的效果与前两者完全一致：只要 CUL3 功能丧失，KEAP1 就无法组装成复合物，NRF2 同样会失控积聚。因此，临床分析耐药机制时，需同时检测这三个基因。
| 疾病场景 | 变异类型 | 病理后果 |
|---|---|---|
| 肺鳞癌 | 失活突变 / 缺失 | NRF2 积聚。导致抗氧化能力增强，对化疗和放疗耐药，肿瘤增殖加快。 |
| 乳腺癌 | 低表达 | 导致 Cyclin E 积聚（Cyclin E 是 CUL3 的另一底物），引起基因组不稳定性，促进细胞周期进展。 |
| Gordon综合征 | 外显子9跳跃突变 | 罕见的家族性高血压（PHAII）。因无法降解 WNK 激酶，导致肾脏过度重吸收盐分。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Cancer Genome Atlas Research Network. (2012). Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature.
[点评]：TCGA 重磅研究，首次系统性地指出 CUL3 在肺鳞癌中存在高频突变（约 7%），且与 KEAP1/NFE2L2 突变互斥，共同构成了氧化应激通路的异常。
[2] Petroski MD, Deshaies RJ. (2005). Function and regulation of cullin-RING ubiquitin ligases. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[点评]：经典的综述文章，详细阐述了 CUL3 组装成 CRL3 复合物的结构基础及其利用 BTB 结构域蛋白招募底物的通用机制。
[3] Boyault S, et al. (2012). CUL3, a target of chromosome 2q36-q37 deletions in aggressive lung cancer. Clinical Cancer Research.
[点评]：研究发现 2q36 区域的缺失（LOH）常导致 CUL3 表达下降，且与肺癌患者的不良预后显著相关。