NFE2L2
NFE2L2（Nuclear Factor, Erythroid 2 Like 2），编码蛋白通常被称为 NRF2，是细胞应对氧化应激（Oxidative Stress）的“总指挥官”。作为一种转录因子，它负责调控超过 200 种细胞保护基因（如抗氧化、解毒、药物泵）的表达。在正常生理状态下，NFE2L2 维持细胞内的氧化还原平衡；但在肿瘤（尤其是非小细胞肺癌）中，NFE2L2 基因的激活突变或其负调控因子 KEAP1 的失活突变，会导致 NRF2 蛋白在细胞核内持续积聚。这种“过度保护”机制使癌细胞获得超强的清除活性氧（ROS）和化疗药物的能力，从而导致对化疗、放疗甚至免疫治疗的原发性耐药，是临床公认的难治性分子亚型。
分子机制：从守护者到帮凶
NFE2L2/NRF2 通路的生物学功能具有典型的“双面性”：
- 正常状态（KEAP1-NRF2 锁）：
在无压力状态下，NRF2 被细胞质中的锚定蛋白 KEAP1 紧紧抓住，并由 Cullin 3 复合物介导泛素化降解。这确保了 NRF2 处于低水平，避免资源浪费。 - 激活状态（脱缰野马）：
当细胞遭遇氧化应激或 KEAP1/NFE2L2 发生突变时，KEAP1 构象改变释放 NRF2。NRF2 随即进入细胞核，与 sMAF 蛋白形成异二聚体，结合到 DNA 上的 ARE（抗氧化反应元件）序列，启动下游数百个基因的转录（如 NQO1, HO-1, MDR1）。 - 致癌后果：
在肿瘤中，这种持续的激活不仅清除了化疗药物诱导的杀伤性 ROS，还促进了代谢重编程（谷氨酰胺成瘾）和药物外排泵（MDR1）的高表达，构筑了坚固的耐药防线。
临床意义：耐药的代名词
STK11-KEAP1-NFE2L2 共突变谱系
在肺腺癌中，NFE2L2 通路的异常常与 KRAS 和 STK11 (LKB1) 突变共存。这类患者通常表现为典型的“免疫冷肿瘤”（CD8+ T细胞浸润少），对 PD-1/PD-L1 抑制剂反应极差，生存期显著短于其他亚型。
| 癌症类型 | 突变频率 | 临床影响 |
|---|---|---|
| 肺鳞癌 (LUSC) | ~15-30% (含KEAP1缺失) | 对含铂化疗及放疗高度耐药，预后差。 |
| 肺腺癌 (LUAD) | ~10-20% (常共突变) | 免疫治疗劣势人群。易发生快速进展。 |
| 其他实体瘤 | 肝癌、食管癌 | 与索拉非尼等靶向药耐药相关。 |
治疗困境与希望：如何破局？
直接开发 NRF2 抑制剂非常困难，目前的策略主要集中在“合成致死”和下游代谢阻断：
- 谷氨酰胺酶抑制剂 (Glutaminase Inhibitor)：
NRF2 激活的肿瘤细胞极度依赖谷氨酰胺代谢（谷氨酰胺成瘾）。药物如 Telaglenastat (CB-839) 旨在切断其能量供应，目前正处于临床试验阶段。 - mTOR 抑制剂：
研究发现 NRF2 突变肿瘤对 mTOR 通路有依赖。二代 mTOR 抑制剂 TAK-228 (Sapanisertib) 在 NFE2L2/KEAP1 突变的肺鳞癌中显示出了特异性的疗效。 - ROS 诱导剂：
虽然 NRF2 能清除 ROS，但如果使用极高剂量的 ROS 诱导剂（如某些化疗药或小分子），可能突破其防御阈值导致细胞死亡。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Singh A, et al. (2006). Dysfunctional KEAP1-NRF2 interaction in non-small-cell lung cancer. Nature Medicine.
[点评]：奠基性研究，首次揭示了 KEAP1 突变导致 NRF2 持续激活是肺癌化疗耐药的重要机制。
[2] Paik PK, et al. (2022). A Phase 2 Study of Sapanisertib in Patients with Advanced NFE2L2-Mutated, KEAP1-Mutated, or Wild-Type Non-Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research.
[点评]：重要的临床突破，证实了 TAK-228 在 NFE2L2/KEAP1 突变肺鳞癌患者中的疗效优于野生型，为精准治疗提供了方向。
[3] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[点评]：揭示了 KEAP1/NFE2L2 突变作为 KRAS 突变肺癌中“免疫冷”表型的驱动因素，是免疫治疗疗效差的独立预测因子。