预存免疫

预存免疫（Pre-existing Immunity, PEI），是指机体在接受某种免疫治疗（如疫苗接种或基因治疗）之前，体内就已经存在的针对该治疗载体（Vector）或抗原的特异性免疫反应。这种免疫力通常源于既往的自然感染（如感染过腺病毒导致感冒）或以前的疫苗接种。PEI 是病毒载体疫苗（如 Ad5 载体）和溶瘤病毒疗法面临的最大挑战。体内的中和抗体 (NAbs) 会在载体进入靶细胞之前将其“拦截”并清除，从而大幅降低疫苗的免疫原性或基因药物的转导效率。为了克服 PEI，科学家开发了黑猩猩腺病毒 (ChAd) 载体、mRNA疫苗（无载体免疫问题）等替代策略。

PEI

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                   [Image:Neutralizing_antibody_blocking_vector.png|100px|中和抗体阻断载体示意图]

免疫拦截 / 疗效降低

核心介质	中和抗体 (NAbs), T细胞
主要来源	自然感染 (如感冒)
受影响药物	腺病毒载体, AAV, HSV
高发载体	Ad5 (人群阳性率>70%)
规避载体	Ad26, ChAd (黑猩猩)
替代技术	LNP-mRNA, 电转染
临床后果	疫苗无效, 无法重复给药

阻断机制：被击落的特洛伊木马

PEI 对病毒载体疗法的影响是毁灭性的，主要通过体液免疫和细胞免疫两道防线进行阻断：

• 中和抗体屏障 (The Humoral Wall)：
  这是最主要的原因。如果患者曾经感染过同血清型的病毒（如 Ad5），体内会存在针对病毒衣壳蛋白（如 Hexon 或 Fiber）的循环 IgG 抗体。这些抗体会在载体进入靶细胞之前包裹病毒，阻断其与细胞表面受体（如 CAR）的结合，随后通过补体系统或巨噬细胞将其清除。结果是载体无法将“货物”（基因）送入细胞核。
• 细胞毒性清除 (The Cellular Elimination)：
  即使载体侥幸进入细胞并开始表达，体内的记忆性 CD8+ T细胞 也能识别病毒衣壳肽段。它们会迅速杀伤那些被转导的细胞（“工厂”被炸毁），导致治疗性蛋白或抗原的表达时间极短，无法产生足够的疗效。

   [Image:PEI_mechanism_neutralization.png|100px|中和抗体拦截腺病毒载体]

应用场景	遇到的 PEI 问题	解决方案 / 现状
COVID-19疫苗	使用 Ad5 载体（如康希诺）。Ad5 是常见感冒病毒，发展中国家成年人阳性率 >80%，导致疫苗效力减弱。	改用罕见血清型 Ad26 (强生) 或动物源性 ChAd (阿斯利康)。或者增加接种剂量。
基因治疗	使用 AAV (腺相关病毒)。约 30-60% 人群有预存 AAV 抗体。一旦抗体滴度 > 1:5，治疗可能完全无效。	严格筛查：抗体阳性者排除入组。血浆置换：治疗前滤除抗体。或使用“空衣壳”作为诱饵。
溶瘤病毒	静脉给药时，病毒在血液中被中和，无法到达肿瘤。	瘤内注射 (IT)：直接绕过血液屏障。或使用细胞作为载体（Cell-mediated delivery）。
重复给药	第一次给药后，机体产生了极高滴度的抗载体抗体 ("Prime" 效应)。	异源加强 (Mix & Match)：第一针打腺病毒，第二针打 mRNA 或重组蛋白。无法使用同种载体进行“加强针”。

突围之道：寻找免疫系统的盲区

换个“马甲”或换条路

为了绕过 PEI，科学家们开发了多种策略：

• 动物源载体： 如黑猩猩腺病毒 (ChAdOx1)。人类自然界中不感染这种病毒，因此体内没有预存抗体。这是阿斯利康疫苗成功的关键。
• 罕见血清型： 使用 Ad26 或 Ad35，这些亚型在人群中的感染率远低于 Ad5。
• 非病毒载体： 彻底抛弃病毒外壳，使用 脂质纳米颗粒 (LNP) 包裹 mRNA。LNP 在人体内几乎没有免疫原性，可反复给药。
• 衣壳修饰： 通过基因工程突变病毒衣壳上的关键中和位点（Epitope shielding），以此“隐身”。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. (2020). Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. The Lancet. 2020;395(10240):1845-1854.
[学术点评]：Ad5 的困境。该研究坦诚地数据展示了预存 Ad5 中和抗体滴度高的受试者，其疫苗诱导的抗体和 T 细胞反应显著减弱，强调了 PEI 是 Ad5 载体的主要限制因素。

[2] Ewer KJ, Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S, et al. (2021). T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nature Medicine. 2021;27(2):270-278.
[学术点评]：ChAd 的优势。证明了使用非人灵长类腺病毒载体（ChAd）可以有效规避人体的预存免疫，从而在单次接种后诱导强劲的免疫应答。

[3] Naldini L. (2015). Gene therapy returns to centre stage. Nature. 2015;526(7573):351-360.
[学术点评]：基因治疗综述。讨论了 AAV 和 慢病毒载体在临床应用中的免疫学障碍，指出克服 PEI 是基因治疗从罕见病走向常见病的关键门槛。

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