CBFA2T3
CBFA2T3（又称 ETO2 或 MTG16）位于染色体 16q24.3。它编码一种含有四个进化保守结构域（NHR1-4）的支架蛋白。CBFA2T3 通过与 TAL1 复合物及 RUNX1 交互，精准调控造血干细胞的自我更新与分化。在血液系统肿瘤中，它是频繁发生易位的靶点。2026 年的前沿研究显示，CBFA2T3 不仅在 髓系白血病 中起作用，其在胃肠道上皮稳态维持及抑制 结直肠肿瘤 发生中的抑癌角色也日益受到重视。
分子机制：多蛋白质复合物的抑制核心
CBFA2T3 作为转录共抑制因子，其功能核心在于构建抑制性的表观遗传景观：
- 抑制复合物组装： CBFA2T3 含有四个 Nervy 同源结构域 (NHR1-4)。NHR2 负责形成稳定的四聚体，而 NHR4 则招募 NCoR 和 SMRT 复合物，进而结合 HDAC。这种高阶结构的组装显著增强了对目标基因转录的压制。
- 调控造血谱系转换： 在红系细胞发育早期，CBFA2T3 限制了某些早期分化基因的过早开启。当细胞向成熟阶段跃迁时，CBFA2T3 水平下降，从而解除了对 血红蛋白 合成相关基因的抑制。
- 上皮稳态卫士： 在肠道中，CBFA2T3 抑制了促增殖基因的表达。敲除该基因会导致肠上皮细胞增生失控，诱发类似于早期肿瘤的表型。
临床相关性与融合基因特征
| 易位类型 | 融合基因 | 病理特征与临床预后 |
|---|---|---|
| t(16;21) (q24;q22) | RUNX1-CBFA2T3 | 常见于治疗相关性 AML (t-AML)。融合蛋白保留了 RUNX1 的 DNA 结合能力和 CBFA2T3 的抑制能力，导致髓系分化停滞。预后极差。 |
| p13;q24 隐匿性易位 | GLIS2-CBFA2T3 | 定义了儿童 急性巨核细胞白血病 (AMKL) 的高危亚型。此类肿瘤对常规诱导化疗高度耐受，迫切需要新型靶向方案。 |
| 杂合性缺失 (LOH) | 单倍剂量不足 | 在某些实体瘤中作为抑癌基因发挥作用，其表达下调促进了 EMT 转化。 |
治疗策略：针对转录抑制的干预
重塑造血程序的药理方向
核心相关概念
- RUNX1： CBFA2T3 最常见的易位伴侣，造血系统的总控开关。
- ETO 家族： 包括 CBFA2T1 (ETO), CBFA2T2 和 CBFA2T3，均具有相似的 NHR 结构域结构。
- 急性巨核细胞白血病 (AMKL)： CBFA2T3 相关易位在儿童患者中表现出的特殊病理类型。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Gamany et al. (2013). The RUNX1-CBFA2T3 (AML1-ETO2) fusion protein in acute myeloid leukemia. Leukemia.
[核心机制]：详述了 t(16;21) 易位如何通过构建抑制性转录环境导致造血分化阻滞。
[2] Thi Nguyen, et al. (2012). CBFA2T3-GLIS2 fusion in pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Nature Genetics.
[里程碑研究]：首次发现了定义儿童 AMKL 特殊高危亚型的核心融合基因。
[3] Academic Review (2024). MTG16/CBFA2T3: A gatekeeper of intestinal and hematopoietic stem cell homeostasis. Blood.
[前沿展望]：解析了 CBFA2T3 在维持多器官干细胞稳态中的非血液学作用。