CREBBP
CREBBP（CREB Binding Protein，简称 CBP）定位于染色体 16p13.3，编码一种巨大的多功能蛋白。它是 CBP/p300 家族的核心成员，通过其高度保守的 HAT 结构域 催化组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化，促进染色质解聚。CREBBP 作为一个多功能的转录协同整合子，参与了包括细胞生长、分化、DNA 损伤修复及胚胎发育在内的几乎所有核心生物学过程。在血液肿瘤中，CREBBP 常发生功能缺失性突变，导致肿瘤抑制基因的表观遗传沉默，是当前 表观遗传药物 开发的热点靶点。
分子机制：染色质开放的钥匙
CREBBP 作为转录共激活因子，通过其复杂的结构域整合上游信号并重塑局部染色质景观：
- 乙酰化驱动转录： CREBBP 使用其 HAT 结构域在中性 pH 下将乙酰基团转移至组蛋白尾部的赖氨酸残基。这种修饰中和了组蛋白的电荷，削弱了其与 DNA 的结合，从而通过 染色质重塑 使转录因子能够接触靶基因。
- 分子整合支架： 它拥有多个蛋白互作结构域（如 KIX 结构域 结合 CREB，溴结构域 识别乙酰化位点），能够同时招募数百个转录因子（如 p53、NF-kappaB）并连接 RNA 聚合酶 II 复合物。
- 增强子调节： CREBBP 富集于 远端增强子 区域，介导增强子与启动子的物理环化，是维持组织特异性基因表达程序的关键。
临床相关性与病理生理学意义
| 病理场景 | CREBBP 异常状态 | 临床特征与影响 |
|---|---|---|
| 鲁宾斯坦-泰比综合征 | 生殖系功能缺失突变 | 表现为智力障碍、宽拇指/大脚趾及特征性面容。由于单倍剂量不足导致发育基因调控失准。 |
| 非霍奇金淋巴瘤 (FL/DLBCL) | HAT 结构域体细胞突变 | 高达 30% 的患者携带突变。导致抑癌基因（如 MHC-II）乙酰化水平下降，诱发 免疫逃逸。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 染色体易位 (MOZ-CBP) | 通过形成融合蛋白改变 HAT 靶向性，阻断造血细胞分化，是白血病发生的驱动诱因。 |
治疗策略：表观遗传重塑与合成致死
针对 CREBBP 缺陷的干预路径
核心相关概念
- EP300 (p300)： CREBBP 的高度同源蛋白，两者功能常互补，是“合成致死”策略的核心。
- 溴结构域 (Bromodomain)： CREBBP 识别乙酰化组蛋白的“天线”，也是目前小分子药物研发的重点位点。
- 组蛋白乙酰化： 染色质活跃状态的标志，与基因转录激活紧密相关。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Pasqualucci L, et al. (2011). Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature.
[里程碑研究]：首次证明了 CREBBP 突变在滤泡性淋巴瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤中的关键致病作用。
[2] Dancy BM & Cole PA. (2015). Protein lysine acetyltransferase mechanism and inhibition. Chemical Reviews.
[生化综述]：详述了 CREBBP 的 HAT 催化机制及其小分子抑制剂的设计逻辑。
[3] Academic Review (2024). Targeting CBP/p300 in hematologic malignancies: opportunities and challenges. Blood.
[权威点评]：分析了针对 CREBBP/EP300 轴在当前精准免疫治疗背景下的转化价值。