CBFB
CBFB（Core-Binding Factor Subunit Beta）位于染色体 16q22.1。它编码一种在所有组织中广泛表达的胞核蛋白，是构建异二聚体转录因子复合物 CBF 的关键亚基。CBFB 主要通过其 异二聚化结构域 结合并稳定 RUNX1（造血）、RUNX2（成骨）和 RUNX3（神经/免疫）。临床上，涉及 CBFB 的染色体反位 inv(16)(p13.1q22) 会形成致癌融合蛋白 CBFB-MYH11，这是导致骨髓中异常嗜酸性粒细胞积聚及白血病发生的驱动核心。
分子机制：RUNX 的“守护盾”与“增益泵”
CBFB 的生化作用体现了转录因子调控中的精密分工。它虽然不含有 DNA 结合结构域，但却是 RUNX 家族发挥功能的关键：
- 稳定异二聚体： CBFB 结合在 RUNX1 的 Runt 结构域 外部，通过一种类似“钳扣”的机制增强 RUNX 与靶 DNA（基序：YGCGGY）的结合稳定性，这种稳定性对造血干细胞的维持至关重要。
- 防止蛋白降解： CBFB 的结合可以遮蔽 RUNX1 蛋白上的某些泛素化修饰位点，有效防止其被 蛋白酶体 降解，从而维持细胞内转录因子活性库的恒定。
- 融合基因劫持： 在 inv(16) 白血病中，CBFB 与 MYH11 融合。产生的融合蛋白 CBFB-MYH11 具有极强的显性负效应：它将 RUNX1 隔离在细胞质中或形成抑制性复合物，封锁了正常骨髓细胞的成熟路径。
临床相关性与病理特征表
| 病理场景 | CBFB 变异类型 | 病理特征与临床解读 |
|---|---|---|
| AML M4Eo | inv(16) / t(16;16) | 典型表现为骨髓中单核细胞增多伴有异常的 嗜酸性粒细胞。预后相对良好，对大剂量阿糖胞苷（HiDAC）敏感。 |
| 乳腺癌 | 失活突变 / 缺失 | 在约 5-10% 的散发性乳腺癌中发现，通常伴随 GATA3 或 RUNX1 突变，暗示了系谱维持功能的丧失。 |
| 骨骼发育不良 | 生殖系单倍不足 | 通过影响 RUNX2 的功能，干扰软骨内成骨，导致类似 锁骨颅骨发育不全 的表型。 |
治疗策略：针对融合蛋白的精准狙击
- AI-10-49： 这种新型小分子抑制剂正在开发中。它能特异性结合融合蛋白 CBFB-MYH11，阻断其对 RUNX1 的病理抑制作用，从而诱导白血病细胞发生正常凋亡和分化。
- HiDAC 方案： 携带 inv(16) 的 AML 患者是 大剂量阿糖胞苷 获益最多的群体之一。识别 CBFB 重排对于指导临床诱导缓解后的巩固化疗至关重要。
- 微小残留病监测： 利用实时定量 PCR 监测 CBFB-MYH11 转录本水平，是评估治疗深度及预警早期复发的“金标准”。
核心相关概念
- RUNX1： CBFB 最重要的功能伴侣，造血干细胞发育的“主控开关”。
- CBF-AML： 核心结合因子白血病，包括 inv(16) 和 t(8;21) 两种主要亚型。
- Runt 结构域： 进化上高度保守的蛋白质交互区域，是 CBFB 与伙伴蛋白咬合的物理部位。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Hart CP, et al. (2002). The core binding factor subunit CBFB is essential for hematopoiesis. Genes & Development.
[核心奠基]：首次通过小鼠模型确立了 CBFB 在成体造血系统中的绝对必要性。
[2] Kundu M, et al. (2005). CBFB-MYH11 leukemogenesis: the role of RUNX1 interference. Blood.
[机制解析]：详述了融合蛋白如何劫持正常 CBFB 的机制以及其在白血病发生中的驱动逻辑。
[3] Illendula A, et al. (2015). Chemical biology of the core binding factor leukemia. Nature Chemical Biology.
[治疗突破]：报道了首个针对 CBFB-MYH11 的小分子抑制剂及其在临床转化中的潜力。