CTGF
CTGF（现官方正式名称为 CCN2）位于染色体 6q23.2，编码一种富含半胱氨酸的分泌型蛋白质。它由四个富含特定基序的结构域组成，能够调节细胞粘附、迁移、增殖及细胞外基质的合成。CTGF 被公认为是 TGF-beta 促纤维化效应的主要下游介导者，同时也是 Hippo 通路（通过 YAP1）的重要靶基因。在病理状态下，CTGF 的过度表达是导致器官纤维化不可逆转及肿瘤微环境基质化的核心诱因。
分子机制：信号通路的联络枢纽
CTGF 的生化特性决定了它并非通过单一受体起效，而是通过其模块化结构整合多种细胞外信号：
- TGF-beta 协同增强： CTGF 能直接结合 TGF-beta 蛋白，增强其与受体的亲和力。这种协同作用是维持 成纤维细胞 向肌成纤维细胞（Myofibroblast）转化及过量分泌 1 型胶原 的关键。
- 整合素交互与粘附： 通过与 整合素 alpha-v-beta-3 等结合，CTGF 调节细胞与基质的粘附状态，并激活下游的 FAK 通路，驱动细胞迁移。
- YAP/TAZ 效应器： 在 Hippo 通路 信号传递中，入核的 YAP1 强烈诱导 CTGF 转录。因此，CTGF 水平常被作为衡量 YAP 活性的灵敏读数。
- 抑制 BMP 信号： CTGF 可竞争性结合 BMP-4，拮抗其促分化或抗纤维化的保护作用，从而进一步倾斜组织微环境向纤维化发展。
临床相关性与病理表型
| 疾病场景 | CTGF 表现 | 病理特征与临床意义 |
|---|---|---|
| 特发性肺纤维化 (IPF) | 肺间质高度富集 | 驱动肺泡结构破坏及蜂窝肺形成。CTGF 水平与肺功能下降（FVC）速度呈正相关。 |
| 胰腺癌 (PDAC) | 间质细胞大量分泌 | 造成胰腺癌特有的致密纤维基质，形成 物理屏障，阻碍化疗药物渗透及 T 细胞浸润。 |
| 糖尿病肾病 | 肾小球/肾小管表达 | 介导肾小球硬化及间质纤维化，是慢性肾功能衰竭的重要病理指标。 |
治疗策略：从拮抗中和到微环境重塑
针对 CTGF 轴的干预方向
核心相关概念
- CCN 家族： 包括 CYR61 (CCN1)、CTGF (CCN2) 等，主要调节胞外信号交互。
- TGF-beta： CTGF 的上游主控分子，是纤维化信号的核心。
- ECM： 细胞外基质，CTGF 作用的物理场所与调控对象。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Grotendorst GR. (1997). Connective tissue growth factor: a mediator of TGF-beta action on fibroblasts. Cytokine & Growth Factor Reviews.
[里程碑研究]：首次明确了 CTGF 作为 TGF-beta 在成纤维细胞中主要效应分子的地位。
[2] Brigstock DR. (2003). The CCN family: a new network of cell regulation. Journal of Endocrinology.
[家族综述]：系统论述了 CCN 蛋白家族的结构特征及其在生长调控中的网络化功能。
[3] Lipson KE, et al. (2012). CTGF is a central mediator of tissue remodeling and fibrosis and its inhibition can treat mice with established fibrosis. Fibrogenesis & Tissue Repair.
[治疗验证]：提供了通过中和 CTGF 逆转已有纤维化病理的临床前证据。