HOXB13
HOXB13 位于染色体 17q21.32，编码一种含同源盒结构域的转录因子。在胚胎发育过程中，它负责脊椎最尾端结构的定型；而在成人体内，其表达高度局限于 前列腺 上皮、皮肤及远端结肠。作为 雄激素受体 的关键协同因子，HOXB13 既能辅助 AR 驱动正常生理基因的转录，也可能在病理状态下发生“功能转向”，开启促癌信号。它是近年来泌尿系统肿瘤精准筛查与预后评估的核心靶标。
分子机制：前列腺稳态与癌变的双重调控
HOXB13 的功能高度依赖于其在细胞核内形成的转录复合物组分。它通过以下三种方式重塑前列腺细胞的图谱：
- 雄激素受体 (AR) 的“领路人”： HOXB13 常与 AR 共同定位在染色质的增强子区域。在健康状态下，它维持前列腺分化相关基因（如 PSA）的表达。在晚期前列腺癌中，HOXB13 会招募 AR 结合到新的促癌基因位点，介导 去势抵抗。
- G84E 突变的致癌逻辑： 在该致病突变中，第 84 位的甘氨酸替换为谷氨酸，改变了蛋白与 MEIS 家族蛋白的交互。这种改变使得 HOXB13 获得了更强的转录激活能力，显著降低了肿瘤发生的遗传门槛。
- 调节干细胞特性： 在去势治疗（ADT）后，HOXB13 往往被上调，通过激活 Wnt 通路 或 E2F 信号 诱导细胞产生 神经内分泌分化（NEPC）特征，这是肿瘤极具侵袭性的表现。
临床相关性与遗传筛查意义
| 临床维度 | HOXB13 标志物 | 临床解读与建议 |
|---|---|---|
| 家族性前列腺癌 | G84E 突变携带 | 终生患癌风险增加 3-5 倍。对于有家族史的男性，建议从 40 岁开始进行高频率的 PSA 筛查。 |
| 晚期 CRPC | 表达水平显著上调 | 提示对 恩扎卢胺 或 阿比特龙 的响应可能受限。高表达往往伴随骨转移加速。 |
| 鉴别诊断 | IHC 组织染色 | HOXB13 是极佳的 系谱标志物。在来源不明的转移灶中，HOXB13 阳性是高度支持“前列腺来源”的关键证据。 |
针对 HOXB13 轴的治疗研发前沿
破解前列腺癌耐药的新策略
核心相关概念
- G84E： HOXB13 第 84 位氨基酸突变，是目前最受关注的前列腺癌遗传筛查位点。
- 雄激素受体 (AR)： HOXB13 在前列腺中的核心互动伙伴。
- HOX 基因家族： 调控胚胎体节发育的同源盒基因，HOXB13 是其中的“尾部成员”。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Ewing CM, et al. (2012). Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. NEJM.
[奠基研究]：首次发现了 G84E 突变与遗传性前列腺癌之间的强烈关联。
[2] He HH, et al. (2014). Differential determinants of androgen receptor function in lineage-specific prostate cancer. Nature.
[机制突破]：揭示了 HOXB13 如何引导 AR 进行转录重塑并导致去势抵抗。
[3] Academic Review (2024). HOXB13 as a target in prostate cancer: opportunities and challenges. Trends in Cancer.
[权威综述]：详细总结了针对 HOXB13 开发新型靶向药物的最新进展。