BAK
BAK（正式符号为 BAK1）位于染色体 6p21.31，编码一种关键的促凋亡效应蛋白。与在胞质和膜之间游走的 BAX 不同，BAK 永久性地通过其 C 端螺旋锚定在 线粒体外膜。它是启动 内在凋亡途径 的核心组件，通过其 BH3 结构域 介导蛋白质相互作用。当受到 BIM 或 PUMA 等激活子的诱导时，BAK 会从受抑状态释放并发生寡聚化，通过破坏线粒体完整性诱导细胞死亡。
分子机制：线粒体膜上的“定时炸弹”
BAK 的激活是一个严密的蛋白质构象转换过程，标志着细胞从受损状态进入不可逆的凋亡：
- 稳态锚定与钳制： 在健康细胞中，BAK 处于非活性构象，被抗凋亡蛋白 MCL-1 和 BCL-XL 牢牢钳制。这种相互作用通过 BH3 结构域的物理覆盖实现，防止了 BAK 的自发寡聚。
- 激活子“点火”： 当细胞受到应激，BH3-only 蛋白（如 BIM 或活化的 tBID）直接结合 BAK 的触发位点。这一结合诱导了 BAK 构象的剧烈改变，使其 N 端暴露。
- 同源二聚化与成孔： 激活态的 BAK 相互吸引形成对称二聚体，随后进一步组装成多聚体环状结构。这些结构在线粒体外膜上产生直径约 10-20nm 的大孔道。
- 内容物释放： 随着 MOMP 的发生，细胞色素 c 和 Smac/DIABLO 从线粒体膜间隙溢出，在胞质中启动凋亡小体（Apoptosome）组装。
临床应用与病理学意义
| 临床场景 | BAK 状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤 (多癌种) | 单核苷酸多态性或缺失 | BAK 和 BAX 的双重缺失是产生化疗 多药耐药性 (MDR) 的根本原因。肿瘤细胞以此完全封闭凋亡路径。 |
| 血液系统肿瘤 | MCL-1 对其的过度钳制 | 在某些白血病中，BAK 功能完好但被过表达的 MCL-1 “封印”。释放 BAK 是此类癌症的治疗关键。 |
| 血小板寿命管理 | 内源性水平 | BAK 的自发激活决定了循环中血小板的“保质期”。BCL-XL 抑制剂（如 Navitoclax）可诱发严重的血小板减少症。 |
基于 BAK 的精准干预方案
破解逃避凋亡的研发路径
- BH3 模拟物 联用： 针对 MCL-1 的新型抑制剂（如 AMG 176）能够竞争性占据位点，将 BAK 从 MCL-1 的复合物中驱逐出来，触发特异性的线粒体凋亡。
- BAX/BAK 协同激活： 目前正在探索能够跨越激活壁垒的小分子诱导剂，旨在不依赖上游信号（如 p53 突变时）直接激活 BAK 寡聚化。
- BH3 Profiling (功能检测)： 通过在体外测试患者肿瘤细胞线粒体对 BAK 激活剂的敏感性，可以精准预测临床化疗响应度，指导用药。
核心相关概念
- MOMP： 线粒体凋亡的中点，一旦发生，细胞自杀即不可逆转。
- BAX： BAK 的功能“备份”。在大多数细胞中，两者只需其一即可执行凋亡；双缺失则导致绝对耐药。
- MCL-1： BAK 的首要伴侣及抑制剂。两者在细胞内的结合比例直接决定了对凋亡诱导的耐受力。
学术参考文献与权威点评
[1] Wei MC, et al. (2001). Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death. Science.
[核心奠基]：确立了 BAX 和 BAK 作为内源性凋亡途径必经之路的统治性地位。
[2] Willis SN, et al. (2005). Proapoptotic Bak is sequestered by Mcl-1 and Bcl-xL, but not Bcl-2, until displaced by BH3-only proteins. Genes & Development.
[机制突破]：阐明了 BAK 与抗凋亡成员之间特异性的隔离选择。
[3] Dewson G, et al. (2008). To die or not to die: the role of the BCL-2 family in life and death. Academic Review.
[系统综述]：详细总结了线粒体外膜上 BAK 寡聚化过程的动态平衡模型。