ASK1
ASK1（Apoptosis Signal-regulating Kinase 1），正式名称为 MAP3K5，位于染色体 1q24.2。它编码一种 155 kDa 的丝氨酸/苏氨酸激酶，是应激激活型 MAPK 级联反应的最上游启动子。ASK1 的活性受到精密的氧化还原控制：在稳态下，它与还原型 硫氧还蛋白（Trx）结合而处于失活态；当胞内 活性氧（ROS）水平升高时，Trx 被氧化解离，ASK1 通过自磷酸化激活，引发凋亡或炎症反应。该轴线的失调与器官纤维化、心脏重塑及自身免疫性疾病的进展高度相关。
分子机制：应激感应的“三重门”
ASK1 的活性调控涉及从蛋白质交互到翻译后修饰的多层制约，这种设计确保了凋亡信号的严谨性：
- 氧化还原闸门： 在还原环境下，硫氧还蛋白（Trx）结合在 ASK1 的 N 端调节域，阻断其激酶活性。只有当 ROS 攻击 Trx 导致其被氧化形成二硫键时，ASK1 才会解离并发生同源寡聚化。
- 磷酸化平衡： ASK1 的 Thr845 位点磷酸化是其激活的“指纹”。与之对应，14-3-3 蛋白 通过结合磷酸化的 Ser966 位点来抑制其促凋亡活性，构成了细胞内的生存保障环路。
- 信号级联分选： 激活后的 ASK1 磷酸化 MKK3/6（进而激活 p38，主导炎症和应激）或 MKK4/7（进而激活 JNK，主导细胞凋亡）。
- 内质网应激： ASK1 可与内质网表面的 IRE1 形成复合物，将蛋白质折叠压力转化为凋亡指令。
临床相关性与病理生理意义
| 疾病场景 | ASK1 状态 | 病理表现与研究价值 |
|---|---|---|
| MASH / NASH | 过度激活 | 驱动肝细胞凋亡、炎症反应和星状细胞激活。抑制 ASK1 是逆转 肝纤维化 的重要策略。 |
| 阿尔茨海默病 | Aβ 诱导激活 | 介导淀粉样蛋白（Aβ）引发的神经元损伤。ASK1 是神经炎症级联反应的关键扩增器。 |
| 心脏重塑 | 机械应力触发 | 在 高血压 导致的心肌肥厚中，ASK1 促进心肌纤维化和功能衰竭。 |
治疗策略：精准干预应激哨所
针对 ASK1 轴的开发路径
核心相关概念
- ROS： 活性氧，是 ASK1 活化的“第一信号”，由线粒体障碍或环境应激产生。
- 硫氧还蛋白 (Trx)： ASK1 的内源性“刹车”，负责将氧化还原状态转化为激酶指令。
- MKK4/7： ASK1 的直接下游底物，是通往 JNK 凋亡路径的必经之路。
学术参考文献与权威点评
[1] Ichijo H, et al. (1997). Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways. Science.
[核心奠基]：首次克隆并描述了 ASK1 在介导凋亡和应激通路中的枢纽作用。
[2] Saitoh M, et al. (1998). Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1. The EMBO Journal.
[机制突破]：揭示了硫氧还蛋白通过物理结合来维持 ASK1 失活态的生化本质。
[3] Loomba R, et al. (2018). Selonsertib in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Advanced Fibrosis. Hepatology.
[临床应用]：评估了靶向 ASK1 在治疗中重度肝纤维化中的临床潜力和挑战。