ERCC2
ERCC2（ERCC Excision Repair 2），临床上常称为 XPD，位于染色体 19q13.32。它编码一种依赖 ATP 的 5' 到 3' 方向 DNA 解旋酶，是通用转录因子 TFIIH 复合物 的核心组分。ERCC2 在 核苷酸切除修复（NER）途径中负责解开受损部位周围的 DNA 双链，同时在 RNA 聚合酶 II 介导的 转录起始 中发挥必不可少的作用。该基因的突变会导致极具异质性的遗传性疾病，并深刻影响肿瘤细胞对 DNA 损伤类药物的应答。
分子机制：修复与转录的解旋引擎
ERCC2 是极少数同时直接参与转录和 DNA 修复的核心蛋白，其功能的履行高度依赖于 TFIIH 复合物：
- 核苷酸切除修复（NER）： 当 DNA 受到 紫外线（UV）或 铂类药物 导致的体大加合物损伤时，ERCC2 利用其解旋酶活性，在受损位点周围解开约 25-30 个碱基对。这种“解旋”为切除酶（如 ERCC1）提供了必要的操作空间。
- 转录起始： 在基因转录开始前，ERCC2 作为 TFIIH 的一部分，协助 RNA 聚合酶 II 打开启动子区的双链 DNA（形成转录泡），确保转录机械能够读取遗传模板。
- 铁硫簇调控： ERCC2 含有独特的 4Fe-4S 簇结构，该结构对维持其蛋白质稳定性和解旋活性至关重要。研究发现，许多致病突变正是通过破坏该簇的稳定性发挥作用。
临床相关性与病理特征对比
| 临床场景 | ERCC2 状态 | 临床意义与表现 |
|---|---|---|
| 膀胱癌 (UC) | 体细胞功能丧失突变 | 顺铂化疗敏感标志物。突变导致 NER 能力下降，使肿瘤细胞无法修复铂类造成的 DNA 损伤，预示极佳的化疗响应。 |
| 着色性干皮病 (XP) | 生殖系纯合突变 | 表现为极度的 紫外线过敏，皮肤癌发病风险增加 1000 倍以上。 |
| 毛发硫营养不良 (TTD) | 特定位点突变 | 由于转录功能受损（而非单纯修复受损），导致发育迟缓、鱼鳞病和脆发。 |
精准医学：从修复缺陷到治疗窗口
基于 ERCC2 表型的干预路径
核心相关概念
- TFIIH： 转录起始和 NER 路径公用的多亚基复合物，ERCC2 为其中的核心解旋酶单元。
- ERCC1： NER 途径中的内切酶，常与 ERCC2 共同作为评估化疗耐药性的生物指标。
- DNA 加合物： 化学物质（如顺铂）与 DNA 结合形成的病理性复合物，是 ERCC2 负责修复的主要对象。
学术参考文献与权威点评
[1] Van Houten B, et al. (2016). DNA repair as a therapeutic target in cancer. Nature Reviews Cancer.
[核心综述]：系统论述了 NER 路径组分（包括 ERCC2）如何影响化疗耐药。
[2] Kim J, et al. (2016). ERCC2 Mutations and Platinum Sensitivity in Bladder Cancer. Cancer Cell.
[临床突破]：首次通过临床队列证实了 ERCC2 突变与顺铂高度敏感性之间的因果关系。
[3] Grebe TW, et al. (2019). Structural basis for the role of XPD in TFIIH. Cell.
[结构生物学]：高清解析了 ERCC2 在 TFIIH 复合体中的物理组装及其解旋机制。