CASP8

CASP8（Caspase-8）位于染色体 2q33.1，编码一种 半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。作为凋亡级联反应的 启动型 Caspase，它位于信号传导的最上游。当配体（如 FasL 或 TNF-α）结合细胞表面受体后，CASP8 通过其 DED 结构域 被招募至 DISC 复合物 中发生自我活化。除了诱导凋亡，CASP8 还是 程序性坏死 的关键“分子开关”：它的活性能够裂解并失活关键促坏死蛋白 RIPK1 和 RIPK3，从而维持细胞存活或选择凋亡路径。

CASP8

Caspase-8 (点击展开)

CASP8 酶原及活性形式结构

HGNC ID	1509
Entrez Gene	841
UniProt ID	Q14790
酶分类	半胱氨酸蛋白酶
分子量	~55 kDa (酶原)
关键结构域	DED (x2), Peptidase C14
抑制因子	c-FLIP, IAPs
突变/异常	ALPS, 体细胞突变

分子机制：外源性凋亡的闸门

CASP8 的活化是细胞接受死亡指令后的第一道分水岭：

• DISC 复合物组装： 死亡受体（如 Fas）与配体结合后，通过接头蛋白 FADD 招募 CASP8 酶原。多个酶原分子的邻近导致其发生自催化裂解，释放出活性的四聚体。
• 直接裂解下游： 在“I型细胞”中，活性 CASP8 直接裂解 Caspase-3，快速触发细胞解体。
• 线粒体扩增（Bid 裂解）： 在“II型细胞”中，CASP8 裂解 Bid 产生 tBid。tBid 易位至线粒体诱导 Cytochrome c 释放，将外源信号与内源性（线粒体）凋亡途径耦合。
• 坏死制动器： 正常活性的 CASP8 裂解并降解 RIPK1 和 RIPK3。当 CASP8 功能受阻（如病毒感染或药物抑制）时，细胞会转而进入 程序性坏死 模式。

临床意义与病理生理

疾病分类	CASP8 状态	临床表现与风险
神经母细胞瘤	基因沉默 (甲基化)	高度恶性表型。CASP8 缺失使肿瘤细胞逃避死亡指令，且对 TRAIL 治疗产生耐药。
ALPS (自身免疫性)	生殖系突变	自身免疫性淋巴增殖综合征。淋巴细胞凋亡障碍导致脾大、淋巴结肿大及自身免疫性疾病。
炎症性肠病	功能受损	肠道上皮 CASP8 缺失会导致过度的程序性坏死，破坏肠道屏障并诱发慢性炎症。

治疗策略：重启凋亡与调控坏死

针对 CASP8 通路的干预路径

• TRAIL 受体激动剂： 开发靶向 DR4/DR5 的抗体，旨在激活上游信号并诱导 CASP8 活化，用于实体瘤治疗。
• 去甲基化治疗： 对于 CASP8 被沉默的神经母细胞瘤或 肺癌，使用 5-氮杂胞苷 恢复基因表达，逆转耐药。
• Smac 模拟物： 通过拮抗 IAPs（Caspase 抑制因子），降低 CASP8 活化的阈值，增强化疗效果。
• 坏死性凋亡干预： 针对 CASP8 功能缺陷引发的炎症疾病，使用 Necrostatin-1（RIPK1 抑制剂）来阻断病理性细胞坏死。

核心相关概念

• Caspase-3： CASP8 的核心下游执行者，负责细胞成分的最终切割。
• c-FLIP： CASP8 的内源性“假底物”，通过竞争结合 DISC 复合物来阻止其活化。
• RIPK1 / RIPK3： 程序性坏死的关键组件，受到 CASP8 的负向调控。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Muzio M, et al. (1996). FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. Cell.
[奠基研究]：首次发现并命名了 CASP8 (FLICE)，揭示了其在死亡受体复合体中的作用。

[2] Oberst A, et al. (2011). Catalytic activity of the caspase-8-FLIPL complex inhibits necroptosis. Nature.
[机制突破]：阐明了 CASP8 在抑制程序性坏死、维持免疫稳态中的核心地位。

[3] Salvesen GS & Dixit VM. (1999). Caspase activation: The induced-proximity model. PNAS.
[结构生物学]：提出了启动型 Caspase 活化的经典“邻近诱导”模型。

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