NKX2-1
NKX2-1（NK2 Homeobox 1），别名 TITF1 或 TTF-1，是一个位于人类 14 号染色体上的同源盒（Homeobox）转录因子基因。它是甲状腺、肺和腹侧前脑（Ventral Forebrain）发育的“主调控基因”。在临床病理中，其蛋白产物（即 TTF-1）是诊断肺腺癌和甲状腺癌的金标准标志物。然而，在医学遗传学中，NKX2-1 的胚系突变会导致一种罕见的常染色体显性遗传病——脑-肺-甲状腺综合征，表现为舞蹈病、甲状腺功能减退和呼吸窘迫的三联征。
发育生物学功能
NKX2-1 是一个具有组织特异性的“同源盒”（Homeobox）基因，它像建筑师一样，在胚胎发育早期界定了三个关键器官的形成：
1. 脑 (Brain)：运动控制
在大脑发育中，NKX2-1 负责腹侧前脑（Ventral Forebrain）的特化。它指导了基底核（Basal Ganglia）中 GABA 能中间神经元的迁移。
缺失后果： 导致神经元迁移障碍，引起运动协调问题，如舞蹈病（Chorea）。
- 2. 肺 (Lung)：呼吸能力
它是肺上皮细胞分化的决定性因子。它启动了表面活性物质蛋白（SP-A, SP-B, SP-C）的表达，防止肺泡塌陷。
缺失后果： 严重的新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）。 - 3. 甲状腺 (Thyroid)：代谢基础
它与 PAX8 协同作用，调控甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺过氧化物酶（TPO）的合成。
缺失后果： 先天性甲状腺功能减退（呆小症）。
遗传病：脑-肺-甲状腺综合征
NKX2-1 基因的单倍剂量不足（Haploinsufficiency，即坏了一个拷贝，剩下的不够用）会导致一种临床表现高度异质的综合征，称为 Brain-Lung-Thyroid Syndrome (BLT)。
| 受累器官 | 核心症状 | 起病时间 |
|---|---|---|
| 神经系统 |
良性遗传性舞蹈病 |
婴儿期/学步期 |
| 肺部 |
呼吸窘迫综合征 |
新生儿期 或 成年 |
| 甲状腺 |
先天性甲减 |
新生儿筛查 |
注：并非所有患者都会出现全部三个症状（不完全外显率）。最常见的表现是神经系统症状（舞蹈病）。
基因扩增与肿瘤
- 世袭扩增 (Lineage-survival Oncogene)： 在 肺腺癌 中，NKX2-1 不仅是标记物，更是一个维持癌细胞生存的癌基因。约 10%-15% 的肺腺癌存在 14q13.3 区域的基因扩增。
- 治疗靶点： 抑制 NKX2-1 在理论上可以抑制肺腺癌生长，但由于它对正常肺组织也至关重要，直接靶向难度极大。目前研究集中在其下游通路。
学术参考文献与权威点评
[1] Kimura S, et al. (1996). The T/ebp null mouse: thyroid-specific enhancer-binding protein is essential for the organogenesis of the thyroid, lung, ventral forebrain, and pituitary. Genes & Development.
[基础研究]：通过基因敲除小鼠模型，首次确立了 NKX2-1 对甲状腺、肺和大脑发育的绝对必要性。
[2] Devriendt K, et al. (1998). The syndrome of congenital hypothyroidism, lung hypoplasia, and choreoathetosis. New England Journal of Medicine.
[临床遗传]：首次报道了人类 NKX2-1 缺失导致的“脑-肺-甲状腺综合征”。
[3] UniProt Consortium. UniProtKB - P43699 (NKX21_HUMAN).
[生化数据]：提供了关于 NKX2-1 蛋白序列、结构域及转录调节功能的详细参数。