TP63
TP63（Tumor Protein 63），位于人类染色体 3q28，是 p53家族（TP53, TP63, TP73）中古老且功能高度保守的转录因子基因。在进化上，TP63 被认为是 p53 的“祖先”基因。如果说 p53 是负责监控 DNA 损伤的“警察”，那么 TP63 就是负责构建皮肤、乳腺、前列腺和尿路上皮的“建筑师”。TP63 基因突变会导致多种外胚层发育不良综合征（如 EEC 综合征），表现为裂手/裂足、唇腭裂和皮肤缺陷；而在体细胞中，其特定异构体（ΔNp63）的扩增则是鳞状细胞癌（SCC）发生的关键驱动事件。
基因组结构：复杂的调控网络
TP63 基因的结构极其复杂，它通过“双启动子 + 尾部剪接”的组合方式，至少能产生 6 种以上的主要异构体，每种都有不同的功能。
1. 双启动子系统 (Dual Promoters)
这是 TP63 最核心的特征，决定了蛋白的“正邪”性质。
• P1 启动子 (上游)： 产生 TAp63。含有完整的 N 端转录激活域，功能类似 p53，负责诱导凋亡和肿瘤抑制。它是“生殖细胞的卫士”。
• P2 启动子 (内含子 3)： 产生 ΔNp63。缺失 N 端，产生显性负效应。它是“干细胞的主宰”，负责维持上皮干细胞的自我更新。
- 2. 3'端剪接 (Alternative Splicing)：
无论是 TA 还是 ΔN，末端都可以剪接成 α、β、γ 三种形式。其中 α 型（Alpha）含有 SAM 结构域（蛋白相互作用域），是皮肤发育中最关键的形式。
进化地位：p53 家族的祖先
在低等无脊椎动物（如海葵、线虫）中，只存在类似 p63 的基因，主要负责生殖细胞保护和上皮完整性，而没有 p53。
- 进化轨迹： TP63/TP73 是祖先基因。随着脊椎动物的进化，该基因发生了复制和功能分化，产生了专门负责体细胞肿瘤抑制的 TP53。
- 功能启示： 这解释了为什么 TP63 缺失会导致严重的组织发育缺陷（生物体无法形成），而 TP53 缺失的小鼠虽然容易得癌症，但能正常出生和长大。
临床相关性：从发育到癌症
| 突变类型 | 代表疾病 | 机制与表现 |
|---|---|---|
| 胚系突变 (Germline) |
EEC综合征 (Ectrodactyly-Ectodermal dysplasia-Clefting) |
通常位于 DNA 结合域的错义突变。
|
| 体细胞扩增 (Somatic Amplification) |
鳞状细胞癌 (肺、头颈、食管) |
3q28 区域的基因组扩增。
|
| 表达缺失 | 肺腺癌 |
TP63 在腺癌中通常沉默。
|
学术参考文献与权威点评
[1] Yang A, et al. (1999). p63 is essential for regenerative proliferation in limb, craniofacial and epithelial development. Nature.
[发现]：证明了 TP63 对外胚层发育的绝对必要性。敲除该基因的小鼠没有皮肤、乳腺和四肢。
[2] Mills AA, et al. (1999). p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenesis. Nature.
[同期研究]：与 Yang 等人的研究同期发表，共同确立了 p63 在发育生物学中的核心地位。
[3] Celli J, et al. (1999). Heterozygous germline mutations in the p53 homolog p63 are the cause of EEC syndrome. Cell.
[遗传病]：首次将 TP63 突变与人类遗传病 EEC 综合征联系起来。