L536R

L536R 是 ESR1 基因 配体结合域（LBD）发生的一种关键错义突变，具体为第 536 位的 亮氨酸（Leu）被 精氨酸（Arg）取代。该突变位于受体激活的核心结构位点 螺旋 12（Helix 12）的起始端。与 Y537S 等位点类似，L536R 能够使 雌激素受体 α（ERα）在缺乏配体（雌二醇）的情况下仍保持强烈的 本底活性。临床上，该突变是 ER 阳性晚期乳腺癌 对传统内分泌疗法产生耐药的重要标志物，通常通过 ctDNA 液体活检检出。

L536R

ESR1 LBD Hotspot Mutation (点击展开)

Helix 12 起始区的结构异变

母基因	ESR1 (ERα)
氨基酸更替	Leu536 → Arg
结构域位置	LBD (Helix 12)
发生率	耐药患者中约 5-10%
耐药表型	AI 完全耐药
首选药物	艾拉司群 (SERDs)

分子机制：开启转录的“永久闸门”

L536R 突变对 ERα 蛋白质功能的改变具有高度的位点特异性。

• 螺旋 12 的稳定性： L536 位于 LBD 的 螺旋 12 起始端。亮氨酸到精氨酸的改变（带正电荷的长侧链）通过改变局部静电相互作用，促使 Helix 12 即使在没有雌激素结合的情况下也能稳定在“激动剂构象”中。
• 辅助因子招募： 这种稳定的构象形成了一个完美的疏水凹槽，能够持续募集 转录辅激活因子（Co-activators），不间断地启动下游肿瘤生长相关基因的转录。
• 配体独立性激活： 由于受体已被“锁死”在激活态，试图通过 芳香化酶抑制剂 阻断雌激素产生的疗法将不再有效。

临床治疗与监测建议

方案类型	药物/方法	针对 L536R 的临床策略
标准治疗	艾拉司群 (Elacestrant)	目前唯一获批针对 ESR1 突变的口服 SERD。对 L536R 携带者显示出明显的 PFS 获益。
联合方案	SERD + CDK4/6i	通过同时抑制 ER 通路和细胞周期通路，克服由 L536R 介导的单药耐药。
精准监测	ctDNA 测序	由于 L536R 常在治疗过程中动态出现，推荐定期液体活检以评估耐药突变丰度。

与其他 ESR1 突变位点的关联

在临床实践中，L536R 常与其他位点共同出现在同一患者体内（多克隆突变）：

• D538G / Y537S： L536R 与这些高频突变具有协同耐药效应。
• 突变位点频率： 虽然 L536R 较少见，但在经过多线内分泌治疗后的晚期患者中，其检出率会有所提升。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Fanning SW, et al. (2016). Estrogen receptor alpha somatic mutations Y537S and D538G confer breast cancer resistance. eLife.
[基础机制]：详细解析了包括 L536R 在内的 LBD 突变如何通过稳定 Helix 12 的激活构象来逃避内分泌控制。

[2] Sohl J, et al. (2022). ESR1 mutations and Elacestrant: Results from the EMERALD trial. Journal of Clinical Oncology.
[临床综述]：汇总了 L536R 患者在接受新型 口服 SERD 治疗时的反应数据。

[3] ESMO Open (2024). Precision Medicine in ER+ Metastatic Breast Cancer.
[指南更新]：强调了在 AI 进展后检测 L536R 突变对后续治疗决策的重要性。

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