WNT/β-catenin
WNT/β-catenin 信号通路（WNT/β-catenin Signaling Pathway），是一条在进化上高度保守的经典信号转导途径，主导胚胎发育、组织稳态及干细胞维持。在肿瘤学领域，它因在 结直肠癌（CRC）发生发展中的核心驱动作用而闻名（尤其是 APC 基因突变）。近年来，随着免疫治疗的兴起，WNT 通路再次成为焦点：研究发现，肿瘤细胞内 WNT/β-catenin 通路的异常激活，会导致肿瘤微环境呈现独特的“免疫排除”（Immune Excluded）表型——即 T 细胞虽然被招募到了肿瘤周边，但被某种机制“拒之门外”，无法穿透基质进入肿瘤实质。这使得该通路成为导致免疫治疗固有耐药的主要机制之一。
分子机制：破坏复合物的崩塌
WNT 信号通路的开关取决于细胞质中 β-catenin 蛋白的命运。
- WNT 关闭时（“垃圾处理站”工作）：
由 APC、Axin 和 GSK-3β 组成的“破坏复合物”会捕获 β-catenin，并对其进行磷酸化，标记后由泛素-蛋白酶体系统降解。这确保了 β-catenin 维持在低水平，无法进入细胞核。 - WNT 开启时（或 APC 突变时）：
当 WNT 配体结合受体，或者 APC 基因发生突变（如在肠癌中），“破坏复合物”解体。β-catenin 逃脱了降解，在细胞质内积聚并转运至细胞核，与 TCF/LEF 转录因子结合，启动 c-Myc、Cyclin D1 等促癌基因的表达。
免疫微环境：看不见的屏障
Immune Exclusion 的经典模型
Gajewski 教授团队的研究揭示：在黑色素瘤中，β-catenin 信号的内在激活会抑制 CCL4 等趋化因子的产生，导致树突状细胞（DC）无法募集，进而使得 T 细胞虽然停留在肿瘤边缘，却无法穿过基质进入肿瘤核心杀伤癌细胞。
| 癌种 | 主要突变 | 临床特征与对策 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (CRC) |
APC 缺失 (>80%) | MSS 型肠癌的免疫耐药主因。除了 MSI-H 患者外，绝大多数 APC 突变肠癌对 PD-1 单药无效。 |
| 肝癌 (HCC) |
CTNNB1 突变 (~30%) | 这部分患者对“免疫+抗血管”联合疗法（如 T+A 方案）的响应率显著低于野生型患者，是预后不良因素。 |
| 硬纤维瘤 | CTNNB1 突变 | 良性但具侵袭性。γ-分泌酶抑制剂 (Nirogacestat) 在此领域取得了突破。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Spranger S, Bao R, Gajewski TF. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：首次揭示了肿瘤内在致癌通路（WNT）与全身免疫监视之间的直接联系，定义了 WNT 激活是导致 T 细胞排除和免疫治疗固有耐药的关键机制。
[2] Nusse R, Clevers H. (2017). Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017;169(6):985-999.
[权威综述]：由 WNT 通路的发现者亲自撰写，全面总结了该通路在干细胞生物学和癌症中的作用，以及药物开发的艰难历程。
[3] Harding JJ, et al. (2019). CTNNB1-mutated hepatocellular carcinoma and immune checkpoint inhibitors. Clinical Cancer Research. 2019.
[临床证据]：在肝癌患者中证实，CTNNB1 突变与免疫治疗（ICI）后的无进展生存期（PFS）缩短显著相关，提示其作为负向预测因子的价值。