UGT1A1*28
UGT1A1*28 是 UGT1A1 基因启动子区域最常见的一种功能性多态性（Polymorphism）。其分子机制是启动子 TATA 盒中的 TA 双核苷酸重复序列由正常的 6 次（A(TA)6TAA）增加到了 7 次（A(TA)7TAA）。这种插入突变干扰了转录因子的结合，导致 UGT1A1 酶的转录效率下降约 70%。临床上，携带 UGT1A1*28 等位基因的患者表现为“慢代谢型”（Poor Metabolizer），这会导致内源性胆红素清除受阻（引发吉尔伯特综合征）以及化疗药物伊立替康的活性代谢物 SN-38 蓄积，从而显著增加严重腹泻和中性粒细胞减少的风险。
分子机制：TATA 盒的干扰
UGT1A1 基因的表达受其启动子区域的 TATA 盒（TATA box）调控。
- 野生型 (Wild-type, *1)：
序列为 A(TA)6TAA。这是正常的启动子结构，转录因子 TFIID 能够紧密结合，启动基因转录，产生足量的 UGT1A1 酶。 - 突变型 (Variant, *28)：
序列为 A(TA)7TAA。多插入的一组 TA 二核苷酸破坏了结合位点的最佳构象，导致转录因子结合亲和力下降，基因转录效率大幅降低，最终细胞内的 UGT1A1 酶含量减少。
基因型与代谢表型
从 *1 到 *28 的阶梯
根据 TA 重复次数的不同组合，人群被分为三种代谢表型。这种分型直接决定了临床用药的剂量。
| 基因型 (Genotype) | TA 重复数 | 代谢表型 | 酶活性水平 |
|---|---|---|---|
| *1/*1 | 6 / 6 | 快代谢 (EM) | 100% (正常) |
| *1/*28 | 6 / 7 | 中间代谢 (IM) | ~ 60-70% |
| *28/*28 | 7 / 7 | 慢代谢 (PM) | ~ 30% |
*注：在亚洲人群中，除了 *28，另一种名为 UGT1A1*6 (G71R) 的外显子突变也极为常见，同样导致酶活性降低。
临床应用：伊立替康的“致命伴侣”
UGT1A1*28 是肿瘤科医生在开具伊立替康（Irinotecan）处方前必须考虑的因素。
伊立替康代谢途径与 SN-38 蓄积
- 毒性机制：
伊立替康在体内转化为活性代谢物 SN-38（其抗癌活性是母药的 1000 倍）。SN-38 必须通过 UGT1A1 结合成 SN-38G 才能从胆汁排出。
对于 *28/*28 纯合子患者，由于酶活性仅剩 30%，SN-38 无法及时排出，导致血药浓度飙升。 - 临床后果：
• IV 度中性粒细胞减少： 风险增加 3-5 倍，可能导致致死性感染。
• 迟发性严重腹泻： 胆汁中未结合的 SN-38 刺激肠壁，导致严重脱水。 - FDA 警告：
伊立替康说明书中明确指出：对于 UGT1A1*28 纯合子患者，应考虑降低起始剂量（通常降低一级，如从 180 mg/m² 降至 150 mg/m²）。
学术参考文献与权威点评
[1] Bosma PJ, et al. (1995). The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. New England Journal of Medicine.
[发现溯源]：首次揭示了 UGT1A1 启动子区 A(TA)nTAA 插入突变是导致吉尔伯特综合征和酶活性降低的分子基础。
[2] Iyer L, Das S, Janisch L, et al. (2002). UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Journal of Clinical Oncology.
[临床确证]：里程碑式研究。明确了 *28 基因型与伊立替康药物动力学（SN-38 清除率降低）和毒性（中性粒细胞减少）之间的强相关性。
[3] FDA Drug Label. CAMPTOSAR (irinotecan hydrochloride) Injection. FDA.
[监管指南]：官方说明书，正式建议对 UGT1A1*28 纯合子患者进行剂量调整，确立了其作为药物基因组学检测的地位。