GST
GST（Glutathione S-transferase），全称谷胱甘肽 S-转移酶，是一组广泛存在于人体各组织（尤其是肝脏、肾脏）中的多功能II相代谢酶家族。它们的主要功能是催化还原型谷胱甘肽（GSH）的巯基（-SH）与各种亲电性物质（如致癌物、药物代谢产物、环境毒素）发生共价结合。这一反应通常是体内解毒的最后一道防线，使毒性物质失去活性并易于排出。然而，在肿瘤学中，GST 的过表达往往导致肿瘤细胞对化疗药物（如铂类、烷化剂）产生耐药性，因为它能加速化疗药物的“解毒”排出。
生化机制：亲电物质的克星
GST 的核心任务是保护细胞免受亲电性物质（Electrophiles）的攻击。亲电物质容易攻击 DNA 和蛋白质，导致细胞癌变或死亡。
- 反应原理：
GST 催化三肽辅因子 GSH（谷胱甘肽）上的巯基（亲核基团）攻击外源毒物的亲电中心。
反应式：RX + GSH → GS-R + HX
（RX 为毒性药物/代谢物，GS-R 为无毒结合物）。 - 硫醚氨酸途径 (Mercapturic Acid Pathway)：
生成的 GS-R 结合物随后会被一系列酶进一步修饰，最终转化为硫醚氨酸衍生物，这是一种高水溶性物质，可安全地通过尿液或胆汁排出。
临床双面性：解毒 vs 耐药
天使与魔鬼
GST 在正常细胞中是保护神，但在肿瘤细胞中，它成了化疗药物的“拦路虎”。
| 角色 | 具体机制 | 经典案例 |
|---|---|---|
| 肝脏解毒 (保护) |
清除 I 相代谢产生的毒性中间体，防止肝坏死。 |
对乙酰氨基酚 (APAP) 中毒： |
| 肿瘤耐药 (破坏) |
肿瘤细胞过表达 GST (特别是 GSTP1)，迅速灭活化疗药。 |
顺铂、环磷酰胺、阿霉素等药物在进入癌细胞后，被 GST 迅速结合并排出，导致疗效降低。GSTP1 高表达常预示预后不良。 |
对乙酰氨基酚代谢与 GST 的解毒作用
家族成员与遗传变异
胞质 GST 主要分为 Alpha (A), Mu (M), Pi (P), Theta (T) 等亚家族。
- GSTM1 和 GSTT1 缺失：
人群中常见（高达 50%）。属于“无效基因型”（Null genotype）。这些人群清除致癌物（如吸烟产生的环氧化物）的能力较弱，流行病学研究显示其患膀胱癌、肺癌的风险略高。 - GSTP1：
主要在肺、食管和胎盘中表达。其过表达与多种癌症的耐药性密切相关。
学术参考文献与权威点评
[1] Hayes JD, Pulford DJ. (1995). The glutathione S-transferase supergene family... Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology.
[经典综述]：全面阐述了 GST 超家族的结构、催化机制、底物特异性以及在解毒和抗氧化防御中的核心地位。
[2] Townsend DM, Tew KD. (2003). The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene.
[耐药机制]：详细分析了肿瘤细胞如何利用 GST 介导的解毒途径对抗烷化剂和铂类药物，以及靶向抑制 GST 以逆转耐药的策略。
[3] Manyike PT, et al. (2000). Acetaminophen metabolism by P450 and GST... Clinical Pharmacology & Therapeutics.
[临床毒理]：通过对乙酰氨基酚的代谢模型，证实了 GST 在清除毒性代谢物 NAPQI 中的决定性保护作用。