ROS1融合阳性
ROS1融合阳性（ROS1 Fusion Positive）是指在肿瘤细胞的基因组中检测到 ROS1（c-ros 原癌基因 1）发生染色体重排，与另一个伙伴基因（如 CD74, SLC34A2, SDC4）融合，导致 ROS1 激酶持续激活的分子病理状态。这一状态主要见于约 1%-2% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尤其是年轻、不吸烟的肺腺癌人群。在临床上，“ROS1融合阳性”被称为钻石突变，因为这部分患者对小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼具有极高的响应率，中位生存期往往显著长于驱动基因阴性的患者。
分子病理：不仅仅是“阳性”
“ROS1融合阳性”并非指单一的突变，而是一组基因组重排事件的统称。
- 定义：
ROS1 基因的 3' 端（保留激酶活性域）与另一个基因（融合伴侣）的 5' 端连接。这种连接通常提供了二聚化结构域，导致 ROS1 蛋白在没有配体的情况下持续激活。 - 融合伴侣多样性：
虽然结果都是“ROS1阳性”，但伴侣基因不同，生物学行为略有差异：
• CD74-ROS1： 最常见（~40%），激酶活性强，脑转移风险高。
• SLC34A2-ROS1： 经典型（~15%），属于最早发现的类型。
• SDC4-ROS1： 常见型（~10%）。
ROS1 基因融合机制示意
临床画像：谁是 ROS1 阳性患者？
“年轻、非烟、易栓塞”
识别 ROS1 阳性患者具有明显的临床线索，这有助于医生在等待基因检测结果时进行预判。
| 特征维度 | 详细描述 |
|---|---|
| 人口统计学 | 中位年龄约 50 岁（显著低于肺癌平均发病年龄）。女性比例略高。绝大多数为从不吸烟者。 |
| 组织病理 | 几乎全部为肺腺癌。常伴有粘液性特征、筛状结构或印戒细胞样改变。 |
| 合并症风险 | 血栓栓塞 (VTE) 发生率异常高（可达 20%-30%），显著高于 EGFR 或 ALK 阳性患者。 |
| 转移模式 | 初诊时脑转移发生率较高（约 20-40%）。由于一代药物入脑差，中枢神经系统常是复发的首发部位。 |
诊断与治疗全景
确诊“ROS1融合阳性”即意味着开启了靶向治疗的大门。
- 诊断方法：
• IHC (免疫组化)： 敏感性高，常用作初筛，但特异性不如 ALK，阳性结果必须验证。
• FISH (荧光原位杂交)： 曾经的金标准，使用分离探针。
• NGS (二代测序)： 当前首选。能同时检测融合伴侣、具体断点以及共突变，且能避免 FISH 的假阴性。 - 治疗演变：
• 1.0 时代：克唑替尼。首个获批药物，疗效确切，但对脑转移控制不佳。
• 2.0 时代：恩曲替尼。具有强大的入脑能力，成为伴脑转移患者的一线优选。
• 3.0 时代：瑞普替尼。新一代药物，不仅对初治患者有效，更能克服 G2032R 等难治性耐药突变，重新定义了生存天花板。
学术参考文献与权威点评
[1] Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012.
[定义亚型]：通过大规模筛查，确立了 ROS1 融合阳性肺癌的独特分子和临床特征，将其从普通肺癌中独立出来。
[2] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014.
[治疗基石]：证实了对于 ROS1 融合阳性患者，克唑替尼的客观缓解率高达 72%，远超传统化疗。
[3] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2024.
[最新突破]：确立了下一代 TKI 瑞普替尼在 ROS1 阳性（无论初治还是经治）人群中的统治地位，尤其是在克服耐药方面。